Научная статья из Журнала "в мире науки" о плаценте.

Плацента, по-видимому, наименее изученный орган человека, таит в себе множество сюрпризов.

Долгое время считалось, что вирус Зика поражает только не совсем здоровых людей. Но со времени вспышки инфекции в 2015 г. в Бразилии выяснилась ужасающая вещь: вирус может проникать через плаценту беременной женщины в плод, приводя к катастрофическим последствиям. Одни еще не родившиеся младенцы погибают в утробе матери, у других возникают серьезные нарушения головного мозга, в том числе микроцефалия. Как вирус доходит до плода, неясно. Для этого он должен пройти сквозь плаценту, орган в форме диска, который соединяет развивающийся плод с материнским организмом и служит барьером для других переносимых комарами возбудителей, таких, например, как вирусы лихорадки денге и желтой лихорадки.

В последние несколько лет эта и другие необъяснимые вещи заставили исследователей внимательнее присмотреться к плаценте, первому и самом крупному органу из всех, образующихся после зачатия. Плацента имеет в основном фетальное происхождение; ее главная задача - снабжение плода питательными веществами и кислородом и выведение продуктов его жизнедеятельности. Несмотря на ключевую роль в обеспечении нормальной беременности, она - самый слабоизученный орган человека.

Еще одна загадка, связанная с плацентой, - совсем другого рода. Ученых давно занимает тот факт, что организм матери не воспринимает ее и плод как генетически чужеродные, а следовательно подлежащие уничтожению образования. Иммунная система не только не отторгает их, но, напротив, способствует правильному развитию и функционированию.

Исследования, выполненные в нашей и других лабораториях, вскрыли удивительные факты. Становится все более очевидным, что некоторые осложнения, возникающие у беременных, связаны с аномалиями образования плаценты или ее взаимодействия с маткой, а не с проблемами организма будущей матери. Более того, малейшие отклонения от нормы в этой сфере могут сказаться на здоровье человека в отдаленном будущем.

Быстрое развитие

Несмотря на всю таинственность плаценты, две вещи относительно нее известны достоверно: строение и основные этапы развития. Непосредственно перед родами плацента весит немногим более 450 г и имеет две четко различимые стороны: одна, прикрепленная к стенке матки вплоть до родов, напоминает пропитанную кровью губку, другая, обращенная к плоду, содержит сложную сеть капилляров, отходящих от двух кровеносных сосудов плода - пупочной артерии и пупочной вены, находящихся в пуповине.

Плацента развивается очень быстро, поскольку от нее зависит образование органов зародыша до того периода, когда они становятся полностью функциональными: это печень, участвующая в метаболизме питательных веществ, легкие, в которых происходит замещение диоксида углерода кислородом, почки, обеспечивающие выведение ненужных продуктов жизнедеятельности. Менее чем через неделю после оплодотворения образуется так называемая бластоциста - структура в виде шара, окаймленная специализированными клетками - бластомерами. Замкнутый слой данных клеток называется трофобластом. Основная его задача - обеспечить имплантацию бластоцисты в стенку матки. Вступив в контакт с клетками эндометрия, клетки трофобласта начинают быстро делиться, образуя выросты, простирающиеся в полость матки. Один их слой состоит из так называемых цитотрофобластов, другой - из слившихся клеток (синцитиотрофобластов), образующих поверхность плаценты. В конце концов плацента приобретает форму диска, сцепленного со стенкой матки ветвящимися структурами.

На второй и третьей неделях беременности эти структуры начинают заполняться поддерживающими клетками и кровеносными сосудами. К моменту, когда женщина осознает, что она беременна, заканчивается созревание этих структур с превращением в ворсинки хориона.

С приобретением плацентой полноценной функциональности на ранних стадиях беременности на первое место выходит ее способность перенаправлять на себя поток материнской крови. Такой трюк удается совершить благодаря необычному поведению цитотрофобластов. Сначала эти клетки прикрепляются к поверхности стенки матки, а затем внедряются в ее толщу. Примерно 20 лет назад Сьюзан Фишер обнаружила, что в ходе данного процесса цитотрофобласты трансформируются, приобретая сходство с клетками выстилки кровеносных сосудов. Такая мимикрия позволяет им проникать внутрь материнских артерий, несущих оксигенированную кровь. Поднимаясь вверх по сосудам, они постепенно заменяют собой клетки выстилки. Следствием подобных манипуляций становится расширение материнских артерий матки и уменьшение их тонуса. В конце первого триместра артерии открываются в пространство между хорионическими ворсинками, заполняя его большим количеством материнской крови с питательными веществами и кислородом, необходимыми для развития плода. Кроме того, цитотрофобласты проникают в вены матки, так что кровь возвращается от плаценты в организм матери, унося с собой диоксид углерода и ненужные продукты жизнедеятельности плода.

Кровь материнских артерий омывает поверхность плаценты, находясь всего в нескольких клеточных монослоях от сосудов плода. Благодаря этому максимизируется снабжение крови плода кислородом и питательными веществами и выведение отходов. В последние несколько лет обнаружилось также, что из плаценты в кровь матери поступает в большом количестве ДНК плода. Это позволяет проводить пренатальную диагностику, используя пробы крови матери. Такой метод тестирования быстро вытесняет прежние, более инвазивные процедуры, основанные на взятии пробы амниотической жидкости или хорионических ворсинок.

Влияние окружения

Основную роль в формировании плаценты играют гены плода, но участие в этом процессе принимает и микроокружение. Исследования двух последних десятилетий показывают, насколько важны для нормального протекания беременности взаимодействия между материнскими клетками матки и ветвящимися структурами плаценты. Область контактирования плаценты и матки богата лейкоцитами (иммунными клетками), поставляемыми кровью матери. Трофобласты эмбриона поддерживают с ними и другими материнскими клетками непрекращающийся диалог, обеспечивающий правильное функционирование плаценты.

Поведение иммунных клеток материнского организма удивительно. Плацента, половина генетического вещества которой имеет отцовское происхождение, представляет собой чужеродное тело для беременной женщины. Отсюда возникает вопрос: почему она не отторгается ее иммунной системой, как это часто происходит при трансплантации органов и тканей? Оказывается, иммунная система женщины при беременности претерпевает ряд изменений, которые обеспечивают ее толерантность по отношению к плаценте. Определенную роль играют и локальные процессы, протекающие в матке. Исследования, проведенные в 2012 г. Эдрианом Эрлбахером, показали, что лейкоциты, обычно участвующие в отторжении импланта, не накапливаются в той части стенки матки, к которой присоединяется плацента. Организм матери не просто не отторгает плаценту; он способствует инвазивному росту тканей плода. Еще в 1980‑х гг. исследователи обнаружили, что на материнской стороне поверхности раздела «матка/плацента» скапливаются специфические киллерные клетки иммунной системы. Обычно они опосредуют уничтожение опухолевых клеток и клеток, инфицированных вирусом. Но в 1990-х гг. группа биологов под руководством Энн Крой, которая сейчас работает в Королевском университете в Кингстоне (провинция Онтарио, Канада), сделала не поддающееся логическому объяснению открытие, состоящее в том, что киллерные клетки тоже способствуют формированию плаценты - в частности, ремоделированию маточных артерий под влиянием цитотрофобластов. Вероятно, эти клетки вырабатывают вещества, которые опосредуют элиминацию материнских клеток выстилки артерий, открывая путь к замещению их клетками плаценты.

Учитывая скорость формирования плаценты и участие клеток самых разных типов в построении плаценты и стенок матки, не стоит удивляться тому, что при образовании поверхности их раздела могут происходить ошибки. Это приводит к разнообразным осложнениям - так называемым большим акушерским синдромам: преждевременным родам (до 37 недель беременности), рождению ребенка с меньшим, чем ожидалось, весом, резкому повышению артериального давления у матери (преэклампсии) и повреждению сосудов. В последние годы удалось выяснить происхождение некоторых патологий. Так, преэклампсия (которую когда-то называли поздним токсикозом беременных), по-видимому, возникает в результате высвобождения из матки токсичных веществ, попадающих в кровь матери. Окончательный вывод делать рано, но, как показали исследования, преэклампсия, случающаяся у 8% впервые рожающих женщин, связана с разного рода деформациями поверхности раздела между матерью и плодом. Предположительная причина такого состояния - слабая инвазия цитотрофобластов артерий матки в первой половине беременности и как следствие - недостаточность кровоснабжения, препятствующая нормальному росту плода. На сегодня вывод таков: недоразвитая плацента действительно высвобождает токсичные вещества, попадающие в организм матери, но скорее всего первопричиной патологии выступает не это, как думали раньше, а последствие какого-то заболевания. В отсутствие лечения преэклампсия может привести к фатальным нарушениям в организме как матери, так и плода.

Дисфункция плаценты при преэклампсии может быть следствием нарушений на уровне цитотрофобластов или разнообразных материнских клеток, либо результатом комбинаций того и другого. Одним из факторов может быть способность киллерных клеток распознавать чужеродные ткани. Исследования, проведенные Эшли Моффеттом, специалистом по репродуктивной иммунологии из Кембриджского университета, наводят на мысль, что если плацента и организм матери иммунологически слишком близки, то киллерные клетки не могут в полной мере обеспечивать замещение материнских клеток выстилки маточных артерий клетками плаценты.

Частота другого осложнения - преждевременных родов - в последнее время увеличивается угрожающими темпами. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, этот симптом отмечается в США в каждом десятом случае беременности. Его спусковым крючком могут быть внутриматочные инфекции, но в большинстве случаев первопричина остается неизвестной. На самом деле, до сих пор неясно, что именно запускает нормальные роды, и это одна из ключевых нерешенных проблем биологии человека. По-видимому, в организме матери имеются некие «часы», отсчитывающие продолжительность беременности: в норме это 280 дней. Когда «часы» оповещают об окончании срока, в матке запускается каскад воспалительных реакций, вероятно, приводящих к немедленному сокращению матки и выталкиванию плода. Но где находятся эти «часы»? В тканях плода, плаценте или матке? Вполне разумно предположить, что нарушение процесса формирования плаценты в начале беременности сбивает ход «часов», однако такая идея пока ничем не подкреплена.

Составляющие больших акушерских синдромов перекрываются по своим признакам и лежащим в их основе механизмам. Так, ограниченность инвазии цитотрофобластов, опосредующая преэклампсию, связана также с замедлением роста плода и в некоторых случаях приводит к преждевременным родам. Разобравшись в том, как те или иные отклонения от нормы на поверхности раздела «мать/дитя» реализуются в различные осложнения, мы сможем более эффективно предотвращать их.

След на всю жизнь

Очевидно, что столь серьезные нарушения в ходе беременности не могут не сказаться нежелательным образом на организме новорожденного. Одни младенцы проведут первые дни своей жизни в отделении интенсивной терапии, у других проявятся требующие длительного лечения невралгические нарушения. Последствия влияния отрицательных средовых факторов на развивающийся организм не исчезают с рождением; они могут дать о себе знать годы спустя в виде различных заболеваний, и есть основания полагать, что своими корнями многие из них уходят в аномалии функционирования плаценты.

Впервые мысль о том, что состояние матки матери может влиять на здоровье человека в будущем, высказал в 1980‑х гг. ныне покойный английский эпидемиолог Дэвид Баркер, когда он пытался выяснить причину высокой частоты сердечно-сосудистых заболеваний и диабета в беднейших регионах страны. Баркер заметил, что эти хронические заболевания чаще встречаются у людей, родившихся с дефицитом веса, что может быть связано с недостатком питательных веществ во время внутриутробного развития. Некоторые исследователи полагают, что нарушение питания плаценты и ее дисфункция могут повлиять на генетическую регуляцию развития плода, однако механизмы, лежащие в основе этих отклонений от нормы, неизвестны. Эпидемиологические исследования с несомненностью указывают на то, что если мать во время беременности перенесла такие инфекционные заболевания, как грипп, то вероятность развития у младенца неврологических и психических нарушений - аутизма, биполярного расстройства и шизофрении - повышается.

Результаты исследований на лабораторных мышах, опубликованные в 2016 г. иммунологами Дэном Литтманом из Нью-Йоркского университета и Юном Ху
из Медицинской школы Массачусетского университета, дают основания полагать, что при гриппе у плода может слегка измениться развитие мозга, а проявится это спустя несколько лет или даже десятилетий после рождения. Еще раньше исследователям было известно, что под действием вирусоподобных агентов, вызывающих системное воспаление у беременных мышей, потомство демонстрирует поведение, сходное с аутизмом. Литтман и Ху с коллегами показали, что провоцирующий воспаление агент - это белок интерлейкин-17 (IL-17) и что вырабатывает его иммунная система матери. Используя сложные методы визуализации, группа исследователей установила, что данный белок напрямую отвечает за едва заметные структурные нарушения головного мозга у мышей.

Но каким образом материнский IL-17 проникает сквозь плаценту и атакует головной мозг плода, если это не удается сделать сходным по размерам молекулам других веществ? Одно из возможных объяснений состоит в том, что IL-17 транспортируется из крови матери в плаценту путем активной диффузии, попадает в циркуляторную систему плода и доходит до его головного мозга. А может быть, материнские клетки, вырабатывающие IL‑17, сами проникают в плаценту, а затем - в организм плода.

Пандемия заболевания, вызванная вирусом Зика, - прямая иллюстрация того, что может произойти, если вирус, инфицировавший беременную женщину, проникнет в плаценту. На сегодня, впрочем, по поводу того, как именно этот вирус вызывает проблемы со здоровьем, которые зарождаются у инфицированного еще не родившегося младенца, мы ничего сказать не можем.

Имея в виду, что связь между заражением матери вирусом Зика в период беременности и разнообразными патологиями установлена лишь недавно, не стоит удивляться, что мы знаем очень мало о путях проникновения патогена в организм плода. Даже частота связанных с ним патологий неизвестна и, по-видимому, варьирует от региона к региону. Был сделан вывод, основанный на результатах исследований, проведенных в США и опубликованных в январе прошлого года в журнале JAMA, что врожденные патологии встречаются лишь у 6% младенцев, чьи матери были заражены вирусом Зика. По данным же бразильских эпидемиологов, представленным в New England Journal of Medicine, доля таких детей - более 50%, при этом у некоторых из них неврологические нарушения проявились лишь спустя какое-то время после рождения, а вначале они развивались нормально. Поскольку наиболее серьезные последствия инфекции - в первую очередь микроцефалия - наблюдаются именно в Бразилии, высказывается предположение, что в этом регионе в окружающей среде присутствует некое химическое вещество, отрицательно влияющее на плаценту, отчего она становится уязвимой для вируса Зика. Альтернативное объяснение основано на предположении об одновременном заражении другим микроорганизмом, распространенном на территории страны в большей степени, чем в других регионах.

Еще один нерешенный вопрос - как именно вирус переходит из плаценты в плод. Проходит ли он сквозь плаценту с материнской стороны, заражая все попадающиеся на пути клетки, или его «выводят в свет» особые клетки, например клетки иммунной системы матери? А может быть, ему помогают некоторые патогены, переходящие из влагалища в матку? Так или иначе, вирус Зика попадает в ткани плода и упрочивается там: по данным молекулярных патологов, он может находиться в плаценте несколько месяцев и продолжать реплицироваться в головном мозге родившегося младенца.

Разумеется, вирус Зика - не единственный патоген, проникающий сквозь плаценту и поражающий плод. По имеющимся оценкам, по всему земному шару каждый год на свет появляется 100 тыс. младенцев с краснухой, что может приводить к глухоте, нарушению зрения, заболеваниям сердца и другим тяжелым патологиям. Малярия, герпес, лихорадка Эбола - все они могут стать причиной гибели плода. Способы их проникновения в ткани плода тоже предстоит определить. Есть основания полагать, что некоторые из них инфицируют плацентарные трофобласты, особенно в начале беременности. В этот период поверхность раздела «мать/зародыш» еще не служит надежной защитой, особенно если учесть, что выстилка матки должна выполнять две противоречащие одна другой функции: с одной стороны, защищать плод и плаценту от инфекции, а с другой - смягчать слишком сильную иммунную реакцию организма матери на плаценту.

С учетом того, как мало мы знаем о плаценте, три года назад Институт здоровья ребенка и развития человека им. Юнис Кеннеди-Шрайвер приступил к реализации проекта Human Placenta, с тем чтобы досконально исследовать загадочный орган, «который влияет не только на состояние здоровья беременной женщины и плода, но и на их последующую жизнь». Наряду с попытками лечения ВИЧ‑инфицированных, онкологических больных, а также страдающих сердечно-сосудистыми патологиями исследование строения и функций плаценты должно стать приоритетным направлением для современной медицинской науки.