Белково-кальциевая диета

Определение понятия. СПКЯ представляет собой клинический симптомокомплекс, объединяющий гетерогенные признаки и симптомы, свидетельствующие о нарушениях со стороны репродуктивной, эндокринной и метаболической функции организма женщины. Основными клиническими проявлениями его являются олиго- или аменорея и бесплодие на фоне характерного увеличения яичников, повышение уровня ЛГ, андростендиона и тестостерона на фоне нормального или немного сниженного уровня содержания ФСГ в плазме периферической крови. Несколько менее постоянными признаками являются гирсутизм и ожирение.

Для характеристики основных представлений о нарушениях репродуктивной функции у женщин с поликистозными изменениями яичников в рамках данного руководства использован общепринятый до настоящего времени термин «синдром поликистозных яичников». Вместе с тем следует предполагать, что терминологическая дискуссия в этом направлении будет иметь дальнейшее развитие в связи с пополнением все новыми фактами представлений о патофизиологии системных нарушений при данном нередко встречающемся, но все еще в определенной степени загадочном патологическом состоянии репродуктивной системы женщины. В центре заболевания находится такой морфологический критерий, как по-ликистозные изменения яичников. В то же время полиморфизм клинических и биохимических проявлений и степень выраженности отдельных симптомов зависят от нередкого сочетания с такими «внешними» (по отношению к развитию заболевания) факторами, как гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность [101].

В отечественной литературе еще в 1915 г. Я. К. Хачкарузовым было опубликовано описание двустороннего увеличения (в 2-3 раза) яичников у 5 молодых женщин с нарушениями менструального цикла. Эти наблюдения касались операций, предпринятых в связи с подозрением на внематочную беременность, при которых были впервые отмечены характерные для поликистозных яичников особенности: утолщение белочной оболочки, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. Позже С. К. Лесной (1928) сообщил об успешном лечении больных с аменореей и олигомено-реей путем клиновидной резекции яичников и при этом подробно описал патогномоничные для данного синдрома морфологические изменения.

Основополагающая публикация о синдроме склерокистозных яичников принадлежит I. Stein и М. Leventhal (1935), которые привели анализ историй болезни страдавших бесплодием гирсутных женщин с аменореей и/или ановуляторной олигоменореей и бесплодием, у которых было выявлено увеличение яичников полики-стозного характера, что трактовалось авторами как следствие нарушенных гормональных влияний. При гистологическом исследовании были выявлены множественные кисты в субкортикальном слое яичников, утолщение белочной оболочки с фиброзом подлежащих тканей и большое количество атретических фолликулов с утолщением theca interna. После клиновидной резекции яичников у больных восстановился регулярный менструальный цикл, у 2 пациенток наступила беременность. В последующем данное заболевание получило название синдрома Штейна-Левенталя; его диагностическими критериями на протяжении длительного периода времени служили аменорея, гирсутизм, ожирение, бесплодие и наличие увеличенных поликистозно-измененных яичников (ПКЯ) [72].

Частота. Привлечение в последние годы пристального внимания к патофизиологии СПКЯ способствовало заметному расширению представлений об этом заболевании, хотя природа его и до настоящего времени остается в определенной степени загадочной. Как известно, данный клинический симптомокомплекс относится к числу довольно распространенных гинекологических заболеваний. Вместе с тем отсутствие согласия в определении критериев заболевания и гетерогенность клинических его проявлений не всегда позволяют сопоставлять результаты отдельных исследований, посвященных эпидемиологии и оценке эффективности лечения больных с этой патологией.

Согласно данным литературы, частота выявления ПКЯ составляет 1,4% от общего числа производимых в гинекологической клинике чревосечений. При обследовании страдающих бесплодием выборочных контингентов женщин частота выявления СПКЯ находится в пределах от 0,6 до 4,3 %. Ряд исследователей приводят (без упоминаний о верификации диагноза) сведения о более широком диапазоне колебаний частоты данной патологии среди гинекологических больных - от 1,8 до 11%, а среди больных, у которых нарушения менструального ритма сочетаются с гирсутизмом, - даже до 68 %. Кроме того, ПКЯ иногда обнаруживаются и у страдающих булимией женщин, а также в периоде реабилитации/восстановления после нервной анорексии, при гиперандрогении и гиперпро-лактинемии.

Сведения о частоте поликистозных изменений яичников существенно расширились благодаря публикациям в 1999 г. Результатов двух целенаправленных и методологически адекватно аргументированных исследований, которые не только пополнили сведения о частоте выявления ПКЯ, но и позволили одновременно расширить воззрения на патофизиологию данного состояния репродуктивной системы в современной женской популяции.

Одно из этих исследований было посвящено проспективному изучению частоты выявления ПКЯ у 59 обратившихся по поводу гиперандрогении женщин с сохраненным менструальным циклом с помощью трансвагинального УЗИ. Наряду с этим были определены уровни содержания в плазме периферической крови ФСГ, ЛГ, Э2, тестостерона, инсулина и 17-ОП в ответ на подкожное введение 1 мг леупролида ацетата [115]. Авторы пришли к заключению о наличии веских аргументов в пользу наличия ПКЯ у 34 обследованных, сообщивших о ненарушенном по клиническим критериям менструальном цикле, вне зависимости от наличия (53,4% случаев) или отсутствия (20,7 % случаев) у них овуляции.

В другом исследовании [156] выявление частоты поликистоз-ных изменений яичников было осуществлено у 189 практически здоровых женщин-волонтеров 20-45 лет и проводилось также с использованием традиционных диагностических критериев в пределах первых 6 дней менструального цикла (трансвагинальное УЗИ и соответствующие гормональные пробы). ПКЯ были выявлены в 14,2 % наблюдений: у женщин в возрасте < 35 лет - в 21,6 % (19/88) случаев, реже у женщин старшего возраста - в 7,8 % (8/101). При сопоставлении с данными, полученными у женщин с нормальным строением яичников, обнаружению ПКЯ сопутствовало выявление более высокой концентрации тестостерона, более низкого уровня ФСГ и более высокого индекса отношения ЛГ/ФСГ. Наряду с этим существенно чаще были отмечены нерегулярный менструальный цикл (44 % против 19 %; р < 0,001) и указания в анамнезе на наличие проблем, связанных с зачатием (25,9 % против 19 %\р < 0,01). Таким образом, согласно полученным данным, частота выявления ПКЯ у практически здоровых женщин колеблется в зависимости от возраста с отчетливой тенденцией к более частому выявлению у более молодых женщин.

Результаты приведенных выше исследований дают основание для выделения в современной репродуктивной медицине нескольких патологических состояний, связанных с рассматриваемой патологией, - наличие ПКЯ как таковых без выраженных нейроэндокринных нарушений и СПКЯ как в первоначальном классическом его описании, так и в сочетании с сопутствующими системными изменениями. Вместе с тем в рамках длящейся на протяжении десятилетий дискуссии о природе данного симптомокомплекса заслуживает внимание мнение ряда исследователей о том, что «формирование поликистозных яичников с сопутствующими нарушениями со стороны репродуктивной системы представляет собой заключительную стадию и/или следствие разнообразных метаболических и нейроэндокринных пертурбаций в организме женщины» [103]. С нашей точки зрения, подобный симптомокомплекс в большей степени соответствует термину «болезнь поликистозных яичников» и представлениям о многообразных системных изменениях в организме женщины при этом страдании.

Патогенез. Последние годы характеризуются значительным расширением представлений о патогенезе СПКЯ и отдельных клинических его проявлениях. Установлено, что характерные изменения яичников можно обнаружить при различных патологических состояниях организма женщины - АТС, синдроме Иценко-Ку-шинга, гиперпролактинемии, генитальном туберкулезе, а также у некоторых женщин на фоне хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний гениталий и перенесенной в пубертатном периоде или в ранней репродуктивной фазе хронической тонзил-логенной инфекции. Кроме того, ряд стрессорных ситуаций, таких как начало половой жизни, психические травмы, смена климато-географических условий проживания и др., способны спровоцировать появление первых клинических симптомов заболевания на фоне предшествовавшей с раннего возраста преклинической его стадии.

Развитию общих представлений о патофизиологии системных изменений при СПКЯ в современных условиях может способствовать использовавшееся в течение предшествовавших лет выделение наиболее распространенных форм заболевания. К их числу следует отнести типичную форму СПКЯ с преимущественно яичниковой гиперандрогенией, в определенной степени соответствующую синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке; соче-танную форму заболевания, развивающегося на фоне яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении, а также центральную форму с выраженными нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизар-ного отдела ЦНС.

Как уже указывалось, наличие характерных поликистозных изменений яичников служит основным критерием заболевания, однако сам по себе факт увеличения яичников не является облигатным признаком СПКЯ, что подтверждается данными ряда авторов и наших наблюдений. В отдельных случаях типичные морфологические изменения яичников и проявления гиперандрогении встречаются при нормальных или даже уменьшенных в размерах яичниках. Взгляды на патогенез подобных состояний расходятся. По мнению одних исследователей, нормальные по величине яичники могут встречаться на начальных стадиях заболевания; другие считают, что отсутствие увеличения яичников чаще сопутствует различным стадиям развития сочетанной надпочечниковой (гиперплазия коры надпочечников) и яичниковой гиперандрогении, обусловленной соответствующими энзимными нарушениями.

В серии наших наблюдений в условиях гистологической верификации увеличение обоих поликистозных яичников имело место у 115 из 121 оперированной больной (размер от4х5х5до6х8х10см), т.е. в 95 % наблюдений. Макроскопически отмечалось утолщение белочной оболочки с характерным серовато-перламутровым оттенком капсулы яичников и просвечивающими мелкими кистами диаметром до 5-10 мм, в значительном количестве располагавшимися по всей поверхности последних. Только у 1 больной перечисленные изменения были отмечены в одном из яичников. Помимо этого в 36,7 % наблюдений были обнаружены другие патологические изменения внутренних половых органов: зрелая тератома яичника (5,7%), фолликулярная киста яичника (5,7%), параовариальная киста (1,6%), петрификаты на поверхности яичников, брюшине, туберкулезные бугорки (7,3 %), спаечный процесс в брюшной полости (4,9 %), миома матки (3,3 %) и др. Кроме того, у каждой 4-5-й больной были выявлены признаки полового инфантилизма (гипоплазия матки, расположение внутренних половых органов высоко в полости большого таза над входом в малый таз, отсутствие угла между шейкой и телом матки и пр.).

Согласно одной из распространенных гипотез о СПКЯ, в основе пато- и морфогенеза типичной формы заболевания лежит первичный, генетически обусловленный, энзимный дефект ткани яичников - дефицит 19-гидроксилазы и/или Зр-ол-дегидрогеназы. Однако, несмотря на то что нарушения стероидогенеза в яичниках относятся к числу ведущих факторов патогенеза, в соответствии с современными представлениями, подобную последовательность развития событий применительно ко всем случаям заболевания столь однозначно трактовать не следует.

Чаще всего встречаются нарушения на одной из заключительных стадий стероидогенеза - на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тестостерон (активный андроген), в значительно меньших количествах - андростендион, а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы. В содержимом мелких кист ПКЯ обнаруживаются тестостерон и андростендион и почти отсутствуют эстрогены. Другой энзимный дефект - недостаточность 3(3-ол-дегидрогеназы; в этом случае биосинтез стероидов идет иным путем и в плазме крови определяется очень высокий уровень ДЭА и андростендиона наряду со значительным повышением уровня тестостерона. Продукция эстрогенов при подобном варианте энзимных нарушений несколько выше и при отсутствии недостаточности 19-гидроксилазы достигает почти нормального уровня.

Поскольку в женской популяции ПКЯ встречаются приблизительно у 20 % здоровых женщин, определенный интерес вызывает функция желтого тела у этого контингента. Подобное исследование по определению соотношения уровня экскреции с мочой пре-гнандиола/креатинина было проведено в 3 когортах - при ПКЯ в сопоставлении с таковым у женщин с нормальными яичниками и бесплодием и у женщин с ненарушенной фертильностью. Была установлена значительная вариабельность изученных гормональных показателей во всех 3 когортах, и единственной отличительной особенностью изученных соотношений при ПКЯ являлось существенное снижение уровня прегнандиола в ранней лютеиновой фазе.

Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы, что выражается в нарушении циклической секреции гона-дотропинов и приводит к развитию гиперплазии стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. В итоге в перечисленных структурах накапливаются в избыточных количествах андрогенные предшественники эстрогенов, которые впоследствии частично превращаются в Э1. В свою очередь часть Э1 превращается в периферических тканях в Э2, однако концентрация его в плазме периферической крови не до стигает уровня, характерного для середины фолликулиновой фазы здоровых женщин, лишена предовуляторного и лютеинового пиков и имеет монотонный характер. Следовательно, в формировании СПКЯ важная роль принадлежит нарушениям со стороны гипота-ламо-гипофизарной системы, принимающим участие в механизме первоначального развития яичниковой патологии и поддержания патологического процесса на последующих стадиях заболевания.

Как известно, яичники и надпочечники имеют эмбриологическую общность (происхождение из целомического мезотелия) и синтез стероидных гормонов в обеих железах идет при участии аналогичных энзимных систем, в связи с чем в женском организме андрогены вырабатываются и в яичниках, и в коре надпочечников. В физиологических условиях формирование функции надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системы завершается в пубертатном возрасте. При энзимном дефекте в этом периоде жизненного цикла в надпочечниках вырабатываются в значительных количествах ДЭА, ДЭА-С, андростендион, которые в периферических тканях частично превращаются в эстрогены. Возрастает синтез ЛГ в гипофизе, что в свою очередь способствует развитию гиперплазии тека-ткани и стромы яичников. В результате в перечисленных структурах в избытке синтезируются андрогены, под влиянием которых утолщается белочная оболочка и развиваются структурные изменения яичников.

Возможность подобного сочетанного механизма развития патологического процесса, сопровождающегося нарушениями стеро-идогенеза и в яичниках, и в коре надпочечников, подтверждается тем, что у части больных с гиперплазией или опухолью коры надпочечников обнаруживаются изменения, аналогичные описанным выше. Начало заболевания по времени обычно совпадает с менархе или развивается в ближайшие к нему годы, в период окончательного формирования функции надпочечников. В связи с этим не исключено, что возникающие в этом периоде функциональные нарушения со стороны надпочечников могут в той или иной степени способствовать развитию СПКЯ.

При зондировании вен яичников и надпочечников у больных с СПКЯ в плазме оттекающей от них крови были выявлены значительные количества андрогенов. Согласно данным литературы, у данного контингента больных пробы с АКТГ и дексаметазоном положительны, увеличена экскреция прегнантриола (метаболита 21-дезоксикортизола) с мочой, что связано с дефицитом 21-ги-дроксилазы надпочечников. Отсутствие положительного эффекта от клиновидной резекции яичников и, наоборот, восстановление менструальной и репродуктивной функции на фоне лечения декса-метазоном у части больных служит подтверждением первично-над-почечникового генеза заболевания.

Таким образом, первичный энзимный дефект в коре надпочечников может способствовать вовлечению в патологический процесс и яичников с формированием в них характерных структурных изменений и возникновением сочетанной гиперандрогении (надпо-чечникового и яичникового генеза).

У женщин с ПКЯ и гиперандрогенией отмечены нарушения стероидогенеза, обусловленные дисфункцией коры надпочечников из-за недостаточности 21-гидроксилазы [32]. Эти данные были получены на основании случайного отбора 49 из обследованных 136 женщин с гиперандрогенией и гистологически верифицированными ПКЯ (средний возраст 28 ± 1,7 лет), с длительностью заболевания к моменту проведения исследования до 10-11 лет и подвергавшихся на протяжении этого периода времени хирургическому, консервативному или сочетанному лечебному воздействию. Нарушения менструального цикла были отмечены у 90 % пациенток, в том числе олигоменорея - у 74%, первичная или вторичная аменорея - у 11 %. Бесплодие имело место в 95% наблюдений (чаще - первичное), а соотношение ЛГ/ФСГ находилось в пределах 2,6-2,8. При обследовании функции надпочечников была использована проба с АКТГ длительного действия. Полученные данные обрабатывались по формуле, определявшей дискриминантную функцию D, с помощью которой диагностировалось носительство мутации гена CYP21B с учетом показателя этой функции у лиц - носителей мутации (D < 0,069). Таким образом было установлено гетерозиготное носительство этого гена у 61 % обследованных. Значения D отражают степень снижения активности 21-гидроксилазы, которая колебалась у обследованных в широких пределах, что в свою очередь могло оказывать определенное влияние на скорость реализации патологического воздействия дисфункции надпочечников на систему репродукции.

Гипотеза о том, что развитие СПКЯ обусловлено нарушениями гормонального баланса вследствие гиперсекреции гонадотропных гормонов, была сформулирована вскоре после первых описаний самого синдрома. Участие центральных структур, регулирующих функцию репродуктивной системы, в развитии заболевания подтверждается отмеченной выше нередкой хронологической связью между началом заболевания и состояниями физического и психического аффекта (начало половой жизни, роды и аборты, психические травмы). Нарушение соответствующих функций ЦНС может возникнуть и под влиянием острой или хронической инфекции либо интоксикации (частые ангины, ревматизм, туберкулез и т.п.) в пред-пубертатном и пубертатном периодах. Подобные нарушения, как известно, сопровождаются изменениями секреции и гонадотропных гормонов, и моноаминов, особенно ДА и серотонина. С другой стороны, нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе могут быть обусловлены и генетически.

Для СПКЯ характерно увеличение секреции ЛГ с неупорядоченными колебаниями, содержание ФСГ в плазме периферической крови находится в пределах возрастной нормы или несколько снижено. Наиболее информативным для распознавания синдрома является отношение ЛГ/ФСГ, оптимальные значения которого, необходимые для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышают 1,5. При СПКЯ они достигают цифр > 3. При СПКЯ встречаются три варианта соотношений ЛГ/ФСГ: повышение содержания ЛГ при низком уровне ФСГ, повышение содержания ЛГ при нормальном уровне ФСГ и содержание ЛГ на верхней границе нормы на фоне низкого уровня ФСГ. При всех перечисленных вариантах отношение ЛГ/ФСГ > 2,5. Подобные изменения секреции гонадотропных гормонов приводят к неадекватной стимуляции яичников, в результате чего уменьшается количество зреющих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов. У женщин с бесплодием на фоне гирсутизма (среднее гирсутное число 27,2) и наличием лапароскопических признаков ПКЯ выявлено двукратное превышение уровня содержания ЛГ в плазме периферической крови в сравнении с контрольной группой здоровых женщин репродуктивного возраста с ненарушенной репродуктивной функцией, что составило 13,7 (11,2-16,8) МЕ/л; в 2 раза выше оказалось и соотношение ЛГ/ФСГ - 4,0 (3,2-5,0), а уровень содержания тестостерона - 3,2 (2,7-3,7) нмоль/л. В несколько меньшей степени было повышено содержание ПРЛ - 402,4 (339,5-476,9) при 264,5 (223,2-313,6) мМЕ/л в норме и андростендиона - 9,2 (9,1-9,4) при норме 6,3 (5,6-7,2) нмоль/л. На этом фоне было отмечено снижение уровня Э2 - 256,0 (211,7-309,6) при норме 343,3 (298,5-394,9) пмоль/л и, что не менее важно, существенное снижение (в 2,5 раза) концентрации тестостерон-эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ) в сыворотке крови.

Таким образом, способствующая развитию гиперандрогении повышенная тоническая стимуляция гонад обусловливает постепенную их перестройку. В яичниках происходит гиперплазия мозгового слоя, тека-ткани и клеток ворот яичника, которые в избыточном количестве продуцируют андрогены. Вследствие снижения уровня ФСГ в яичниках возникает дефицит зреющих фолликулов, а изменение гормонального статуса определяется ослаблением эстро-генных и усилением андрогенных воздействий. В периферических тканях избыточные андрогены превращаются в основном в Э,, лишь незначительная часть которого переходит в Э2.

Ситуация осложняется взаимодействием между андрогенами, эстрогенами, ПРЛ и ДА, в результате чего избыток андрогенных влияний у больных с СПКЯ может способствовать стимуляции секреции ПРЛ, тогда как у другой части больных избыток эстрогенов (по механизму положительной обратной связи) способен вызвать гиперпролактинемию за счет участия в дофаминергических механизмах.

При исследовании уровня половых стероидов, гонадотропных гормонов и моноаминов (ДА и серотонин) у больных с СПКЯ было выявлено несколько вариантов соотношений между исследованными биологически активными соединениями.

При первичном поражении яичников и сохраненных гипотала-мо-гипофизарных взаимоотношениях без выраженных гипоталами-ческих нарушений отмечены высокий уровень ЛГ при нормальном уровне ФСГ и ПРЛ, значительное увеличение отношения ЛГ/ФСГ (< 5); концентрации ДА и серотонина и их соотношение не превышают нормы; эстрогенная насыщенность организма достаточна или несколько снижена; 17-КС и ДЭА в пределах нормы. При сочетанием вовлечении в патологический процесс яичников и надпочечников уровень ЛГ в плазме крови менее высок, уровень ФСГ снижен, среднее их соотношение составляет 3,2 при нормальном уровне секреции ПРЛ. Экскреция ДА и 5-ОИУК (основного метаболита серотонина) значительно повышена, экскреция 17-КС и ДЭА также повышена, проба с дексаметазоном положительная. Для больных с преобладанием нарушений со стороны центральных моноаминергических механизмов патогномоничны незначительное увеличение продукции ЛГ и снижение секреции ФСГ при нормальном уровне ПРЛ; отношение ЛГ/ФСГ в 4-5 раз выше нормы. Содержание ДА несколько снижено при повышенном уровне серотонина, их отношение тоже снижено. Экскреция 17-КС и ДЭА в пределах нормы.

Наличие нередкой связи между гиперпролактинемией и ПКЯ было показано и при обследовании 79 пациенток с гиперпролактинемией. При исключении больных с гипотиреозом, макропро-лактиномами и ятрогенной гиперпролактинемией у 41 (67,2%) из 61 пациентки основной группы с помощью УЗИ были выявлены ПКЯ. У женщин с ПКЯ в сравнении с женщинами с интактными яичниками и гиперпролактинемией отмечены более низкий уровень ПРЛ и более высокие значения общего и свободного тестостерона и показателей шкалы Ферримана-Галлвея, так же как и большие значения индекса массы тела [121].

Таким образом, анализ соотношений гонадотропных и половых гормонов и моноаминов в биологических жидкостях организма больных с СПКЯ подтверждает гетерогенность данной патологии.

Установление причины гиперандрогении при СПКЯ не всегда оказывается простой задачей. Традиционно в число патогенетических факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников. Наряду с этим высказываются соображения о том, что к факторам развития ПКЯ у женщин репродуктивного возраста следует отнести и хроническую гиперинсулинемию. Основанием для подобной точки зрения послужили наблюдения, согласно которым у части резистентных к инсулину женщин с гиперандрогенией острая нагрузка глюкозой способствует еще большему повышению уровня циркулирующих андрогенов. Это положение расширяет представления о гетерогенности яичниковой гиперандрогении и заставляет принимать во внимание и такой потенциальный механизм ее развития, как метаболические нарушения, связанные с системой инсулин-глюкоза, а также тот факт, что секреция андрогенов в яичниках регулируется не только ЛГ, но и инсулином. В исследованиях in vitro установлен строматогенный эффект инсулина, способствующий повышению чувствительности стромы яичников к стимулирующему влиянию ЛГ, что дает основание для предположения, что гиперинсулинемия может занимать в развитии яичниковой гиперандрогении одно из центральных мест.

Дальнейшему расширению представлений о природе гипотала-мо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ способствуют результаты исследований, проведенных в условиях подавления эндогенной гонадотропной секреции тоническим введением агониста ГЛ бусе-релина. Проведенные в этом направлении исследования показали, что подавление секреции гонадотропньгх гормонов приводит к снижению секреции эстрогенов в яичниках и не оказывает при этом влияния на глюкокортикоидную функцию надпочечников. Вместе с тем в этих условиях у 8 из 14 больных была отмечена активация синтеза андрогенов надпочечниками по-пути, которая исчезла лишь спустя 3 мес. после отмены бусерелина [33]. Таким образом, длительное торможение гонадотропной функции у части больных с СПКЯ может способствовать активации синтеза андрогенов в коре надпочечников.

С другой стороны, в ответ на гонадотропную стимуляцию у больных с ПКЯ возрастает уровень содержания в периферической крови и эстрогенов, и андрогенов одновременно. При этом отчетливое повышение уровня 17-ОП и андрогенов в ответ на стимуляцию яичников служит свидетельством развития яичниковой гиперандро-гении вследствие нарушения продукции андрогенов в клетках тека-ткани яичников. Вместе с тем одновременное возрастание уровня эстрогенов не исключает нарушений стероидогенеза и в клетках гранулезы. Рассмотренные нарушения регуляции стероидогенеза нередко ассоциируются с увеличением количества фолликулов, которые как бы избегают атрезии и достигают стадии развития до 2-8 мм в диаметре.

Характеристика гиперпролактинемии у больных с СПКЯ приоткрывает завесу над патогенезом другого клинического варианта данного заболевания, при котором нарушения центральных механизмов регуляции репродуктивной системы играют, по-видимому, доминирующую роль. В литературе высказывалось ранее предположение о том, что у части больных с СПКЯ гиперпролактинемия может относиться к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других - служит лишь следствием основного заболевания. По данным литературы, при СПКЯ гиперпролактинемия обнаруживается с высокой частотой - до 17 и даже 20-30 %, хотя результаты проб с ГЛ, тиролиберином, дексаметазоном и АКТГ носят однотипный характер независимо от уровня ПРЛ в плазме периферической крови, что свидетельствует о сохранности функциональных резервов соответствующих систем. Результаты проведенных в этом направлении исследований позволили сформулировать предположение о том, что среди центральных механизмов развития заболевания у части больных существенное место занимает дефицит дофаминергиче-ской активности базального гипоталамуса.

Несомненным свидетельством гипоталамо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ, особенно при использовании более широких диагностических его критериев, служит обнаружение повышенного соотношения ЛГ/ФСГ, причем в ряде исследований показано одновременное повышение секреции и ГЛ. Отмечено также угнетение механизма обратной связи между прогестероном и генератором пульса гонадотропинов - цирхоральной активностью ГЛ. В ходе обследования 12 девушек с ПКЯ (средний возраст 16,4 ± 0,57 лет; МРИ 24,4 ±1,6 кг/м2) была установлена повышенная частота пульсирующих выбросов ЛГ (каждые 20 минут) в течение суток в сравнении с контрольной группой обследованных. Последнюю составили 11 девушек с ненарушенной менструальной функцией и аналогичными критериями отбора для исследования по возрасту и массоростовым соотношениям. Суточная концентрация эндогенного сывороточного ЛГ в 2 раза превышала таковую в контрольной группе (р < 0,01), и существенно более продолжительным был период его полураспада (ПО ± 8,5 мин против 77 ± 3,7 мин). По мнению авторов, остается, однако, неясным, патогномоничны ли нарушения пульсирующего выброса ЛГ гипофизом только для СПКЯ или они обусловлены избытком андрогенных влияний [137].

Дополнительными факторами, обусловливающими снижение уровня ФСГ на фоне повышения ЛГ, могут являться умеренное повышение уровня эстрогенов и, возможно, ингибина и повышенная чувствительность со стороны секреции ЛГ гипофизом к ГЛ. Таким образом, имеются основания считать, что медиаторами приводящего к ановуляции механизма являются и эстрогены, и андрогены. Следует также принимать во внимание наличие значительного торможения секреции ЛГ при ожирении, что реализуется, по-видимому, на гипофизарном и/или гипоталамическом уровне.

Одним из аргументов в пользу роли гипоталамических нарушений в развитии СПКЯ могут также служить представления о роли ГСППС в его патогенезе [48]. Последний встречается в современной популяции в 4,5-5,9 % случаев, а удельный вес его в эндокринной патологии периода полового созревания в целом составляет 61,5 %.

Имеются также сведения о связи между содержанием опиоидных пептидов в крови и массой тела пациенток с СПКЯ. Так, при обследовании 19 женщин с СПКЯ, страдавших аменореей, гирсутизмом и гиперандрогенией при средней массе тела в пределах 124% и соотношении ЛГ/ФСГ > 2, было выявлено, что концентрация в-эн-дорфина в 2,5 раза превышает таковую у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Корреляция между уровнем Р-эндорфи-на в плазме периферической крови и массой тела позволила предположить, что возрастание уровня эндогенных опиоидов сопряжено с повышением секреции гонадотропинов, а последние, стимулируя секрецию андрогенов, оказывают влияние на массу тела. Целесообразность выделения отдельной формы с преимущественно центральным генезом СПКЯ подтверждается также обнаружением у части больных с СПКЯ нарушений кальциевого обмена, особенно значимых при наличии эндокраниоза.

Помимо рассмотренных факторов в патогенезе СПКЯ определенную роль могут играть изменения концентрации мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в яичниках, что не исключает включения отмеченного исследователями повышения экспрессии рецепторов гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в механизм развития гиперстимуляции яичников при воздействии гормональными препаратами. Соответствующие исследования ткани яичников были осуществлены у 7 больных с ПКЯ, у 6 женщин с регулярным циклом в поздней фолликулиновой фазе цикла и у 6 - в средней лютеи-новой. Концентрация рецепторов ЛГ в яичниках при регулярном менструальном цикле оказалась низкой в фолликулиновой фазе (1,73 ± 0,14 фмоль/мг белка) и возрастала в 3 раза к середине лютеи-новой фазы. В ПКЯ она была выше и приближалась к показателям середины лютеиновой фазы у женщин с регулярным циклом. Концентрация рецепторов ФСГ в ПКЯ также оказалась высокой и соответствовала показателям середины лютеиновой фазы у здоровых женщин. По содержанию рецепторов ПРЛ различий между нормой и заболеванием не выявлено. Указанные изменения рецепторного статуса имели место на фоне повышения уровня ЛГ, тестостерона и соотношения Э1/Э2 в плазме периферической крови при нормальном уровне ФСГ.

В патогенезе патологического процесса ряд авторов не исключают возможную роль зависимых от ФСГ аутокринно-паракринных факторов. Применительно к гормону роста при ожирении вообще,независимо от наличия или отсутствия ПКЯ, имеет место низкая амплитуда и беспорядочный выброс его. Что же касается гиперсекреции ЛГ и инсулина, то эти факторы играют, по-видимому, вторичную роль в развитии заболевания путем усиления предсущество-вавших нарушений. И поскольку в этих условиях, в противовес ЛГ, секреция ФСГ находится под длительным контролем отрицательной обратной связи, гиперандрогения является первостепенным клиническим проявлением нарушения стероидогенеза в ПКЯ.

С другой стороны, высказывается также предположение и о том, что ановуляция при ПКЯ может быть следствием продукции множественными мелкими фолликулами избытка эстрогенов и ин-гибина, что тормозит секреторную динамику ФСГ, необходимую для селекции доминантного фолликула. Подтверждением этого феномена могут служить приводимые в литературе сведения о том, что при сопоставлении концентраций ингибина А, ингибина В и активина А в фолликулярной жидкости (при диаметре фолликулов в пределах 4-7 мм) у женщин с регулярным циклом и с ПКЯ различий в концентрациях активина А выявлено не было. Исследования показали, что в физиологическом отношении ингибин В особенно значим в менструальном цикле в течение фазы роста и созревания фолликула. При каждом из изученных состояний содержание ингибина В приблизительно в 10 раз превышало содержание активина А и в 100 раз - ингибина А. Таким образом было показано, что повышенный уровень ингибина в фолликулярной жидкости в развитии ПКЯ важного значения не имеет.

Современный этап в изучении патофизиологии СПКЯ характеризуется уделением особого внимания метаболическим нарушениям и, соответственно, попыткам изучения опосредованных воздействий на развитие патологического процесса в организме женщины. Нередкое обнаружение у данного контингента гинекологических больных ожирения, гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и повышенного риска заболеваний сердечно-сосудистой системы аналогично проявлениям метаболического синдрома или синдрома X.

При СПКЯ около 50 % женщин страдают избыточной массой тела или ожирением и большинство имеют абдоминальный фенотип. Ожирение может играть патогенетическую роль в развитии синдрома, особенно у предрасположенных пациенток. При абдоминальном фенотипе ожирение способствует развитию инсулиновой резистентности и сочетанной гиперинсулинемии у женщин с ПКЯ и тем самым избыточному синтезу андрогенов в ткани яичников. Таким образом, связанная с ожирением гиперинсулинемия может играть ключевую роль в проявлении гиперандрогении у данного контингента женщин. В то же время дополнительными факторами, благодаря которым ожирение способствует проявлению гиперандрогении при СПКЯ, могут служить повышенный уровень эстрогенов, повышенная активность опиоидной и гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой систем, снижение синтеза ТЭСГ и, возможно, избыточное потребление жиров. Независимо от вовлеченного в патофизиологию заболевания патогенетического механизма больные с СПКЯ и ожирением страдают более выраженной гиперандрогенией и сочетанными клиническими проявлениями (такими, как гирсу-тизм, нарушения менструального цикла и ановуляция), особенно при абдоминальном фенотипе. Установлено также, что потеря массы тела приводит к положительным результатам в отношении гормонального профиля, обмена веществ и клинических симптомов заболевания. Все это подчеркивает роль ожирения в патофизиологии СПКЯ [136].

Больные с СПКЯ страдают повышенным риском нарушений толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2-го типа в любом возрасте и при любой массе тела, что не связано с расовой и этнической принадлежностью. Проспективному исследованию в данном направлении были подвергнуты 254 женщины с СПКЯ в 2 городских центрах (с этнически однородной и разнородной популяциями) и 80 женщин контрольной группы с соответствующими необходимыми для сравнения характеристиками. Тест с нагрузкой 75 г глюкозы натощак был проведен после 3-дневной диеты (300 г углеводов) с взятием проб до и спустя 2 ч после нагрузки. Согласно критериям ВОЗ, диабет был установлен в 7,5 % наблюдений, а толерантность к глюкозе оказалась нарушенной в 31,1% случаев. Между тем частота подобных нарушений оказалась существенно ниже при отсутствии у обследуемых ожирения (МРИ < 27 кг/м2) - 1,5 и 10,3 % соответственно, хотя и в этой группе частота указанных нарушений при СПКЯ оказалась выше, чем у здоровых женщин (р < 0,01) [161].

Как известно, развитие инсулиновой резистентности происходит постепенно, в первую очередь в мышечной ткани и в печени, и только по мере накопления большого количества жира в адипоцитах и увеличения их размеров появляется инсулинорезистентность (ИР) жировой ткани. В большинстве литературных источников, посвященных изучению метаболических нарушений при СПКЯ, отмечается, что среди данного контингента ожирением страдает, как указывалось выше, каждая 2-я женщина и столь же часто встречаются повышение секреции инсулина и снижение потребления глюкозы под влиянием стимуляции инсулином, причем ожирение характеризуется преимущественно абдоминальным расположением жира. Вместе с тем наблюдаются и определенные этнические различия. Так, среди жительниц Европы с ПКЯ ожирением страдает каждая 2-я женщина, в США - значительная часть, тогда как в странах Азии большинство женщин имеют при этом заболевании нормальную массу тела. В прогностическом же отношении относительно перспектив восстановления фертильности более благоприятен центральный тип ожирения.

Рассмотренные данные диктуют необходимость осуществления метаболического скрининга у данного контингента гинекологических больных как для улучшения качества их жизни, так и для предотвращения отдаленных последствий этих нарушений [105]. Попытка установления роли лептина в развитии СПКЯ в сравнении с уровнем содержания его в сыворотке периферической крови здоровых женщин прямой связи с патогенезом заболевания не выявила, но показала, вместе с тем, зависимость его от массы тела, особенно значимую при андроидном типе ожирения [28].

Понимание механизмов развития ИР играет важную роль для разработки диагностических и лечебных мероприятий при СПКЯ. Инсулин стимулирует активность фермента 11в-оксистероидредук-тазы-1, который увеличивает превращение кортизона в кортизол и, в свою очередь, оказывает местное воздействие на жировую ткань, стимулируя дифференцировку стромальных клеток в адипоциты и внутриклеточное накопление липидов, а также способствует перераспределению жировой ткани по андроидному типу. Таким образом, нарушения липидного обмена развиваются вторично по отношению к ИР. В норме инсулин, соединяясь со своим рецептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани, стимулирует захват глюкозы и аминокислот, синтез белка, жирных кислот, гликогена и ДНК, транспорт ионов и подавляет липолиз, глюконе-огенез и апоптоз. Проявлению генетической предрасположенности к ИР способствуют такие факторы внешней среды, как избыточное калорийное питание и низкая физическая активность, причем этифакторы и сами по себе способствуют увеличению абдоминальногоожирения, накоплению свободных жирных кислот и ИР. Наиболеепростым и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является измерение концентрации инсулина плазмыкрови натощак. В этих условиях выявление гиперинсулинемии принормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и является предвестником развития сахарного диабета 2-го типа [92].

Причины резистентности к инсулину при СПКЯ обусловлены нарушениями со стороны метаболических процессов, следующими за связыванием инсулина с рецепторами на поверхности клеток преимущественно в мышечной и жировой тканях. Этот процесс сопровождается повышением секреции инсулина в поджелудочной железе для поддержания нормального уровня глюкозы. Как известно, инсулиновый рецептор на мембране клетки относится к семейству протеин-тирозинкиназных рецепторов, которое включает одновременно и рецепторы ряда факторов роста - ИПФР-1, фибробластный, эпидермальный (ЭФР) и др. Процесс связывания индуцирует, по-видимому через конформационные изменения, аутофосфорилирование инсулинового рецептора с образованием специфических тирозиновых остатков и последующей активацией их внутренней киназной активности. В результате перечисленных каскадных механизмов запускается процесс инсулин-медиирован-ного транспорта глюкозы. Инсулин оказывает влияние на яичники опосредованно через рецепторы пептидов. ИПФР-1 продуцируется клетками гранулезы яичников и регулирует синтез андрогенов тека-клетками, способствуя тем самым стимуляции клеточного митоза. Указанные механизмы свидетельствуют о прямом стимулирующем действии ИПФР на биосинтез андрогенов и способствуют повышению чувствительности яичников к стимулирующему действию ЛГ. Таким образом, причинами ИР, обнаруживаемой при СПКЯ, являются нарушения процесса фосфорилирования инсулинового рецептора и связь ее с избыточным серинфосфорилированием рецептора инсулина. Инсулин же, воздействуя через собственные и рецепторы ИПФР-1, усиливает стероидогенез в яичниках и высвобождение ЛГ гипофизом.

Влияние секреции инсулина и ожирения на эндокринно-ме-таболические проявления при СПКЯ было изучено у 110 женщин путем проведения теста с ГнРГ, с глюкозой и определения базального уровня биохимических и гормональных параметров. Пациентки были выделены в 4 группы соответственно наличию или отсутствию ожирения и гиперинсулинемии. В результате исследования было установлено существенное влияние гиперинсулинемии на особенности реакций на стимуляцию гонадолиберином ЛГ и независимое и/или синергетическое дополнительное влияние ожирения и гиперинсулинемии на повышение индекса свободных фракций андро-генов. Одновременно с этим при ожирении и гиперинсулинемии обнаружено снижение уровня содержания ТЭСГ в сыворотке периферической крови [118].

Выявление связи между уровнем инсулина и андрогенов при СПКЯ привлекает внимание к возможной причинно-следственной связи между этими двумя факторами и тем самым к представлениям о мультифакториальном генезе СПКЯ в случае выявления метаболических нарушений, свидетельствующих одновременно о нарушениях со стороны генов, регулирующих непосредственно или косвенно и стероидогенез, и секрецию инсулина [145]. Установлены и этнические различия в частоте ИР в отдельных популяциях.

В целом к числу основополагающих факторов роли инсулина в патогенезе СПКЯ могут быть отнесены следующие [15]:

рецепторы для инсулина и структурно связанных ИПФР-1 идентифицированы в тканях яичника человека;

инсулин стимулирует продукцию андрогенов в культивированных клетках стромы яичника и тека-клетками как у здоровых женщин, так и у женщин с гиперандрогенией;

гиперинсулинемия встречается при некоторых формах вторичной ИР, в основе которых лежит мутация гена инсулино-вого рецептора;

развитие гиперинсулинемии связано со снижением уровня ТЭСГ независимо от наличия ожирения, что способствует повышенной биодоступности тестостерона;

у части больных с СПКЯ кратковременное подавление уровня сывороточного инсулина может обусловливать снижение уровня андрогенов в сыворотке крови.

Попытки изучения ИР в изолированных адипоцитах и культуре фибробластов в норме и при ПКЯ показали, что при ПКЯ фибро-бласты имеют неизмененную чувствительность к инсулину.

Роль ИР в патогенезе метаболических нарушений при болезни поликистозных яичников привлекает к себе особое внимание в связи с тем, что ИПФР-1 и ИПФР-2 играют определенную роль в развитии фолликулов, функции желтого тела и процессе стероидо-генеза в яичнике. Установлено, что ИПФР связывается в организме со специфическим белком, являющимся фактически ауто- или па-ракринным регулятором биологического его эффекта и представляющим собой простую цепь полипептидов. В клетках тека-ткани яичника человека вырабатываются и ИПФР-1 и ИПФР-2, а в гра-нулезе - только ИПФР-2.

Степень инсулиновой недостаточности при СПКЯ коррелирует со степенью выраженности клинического и метаболического фенотипа, причем ИР в большей степени патогномонична для женщин с ановуляцией, гиперандрогеней и характерными морфологическими изменениями в яичниках, тогда как у лиц с овуляторным циклом она обычно отсутствует [156, 161].

При рассмотрении ряда возможных патофизиологических механизмов развития СПКЯ у женщин с нормальной и избыточной массой тела [148] ими могут служить наличие резистентности к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия. Последняя, с одной стороны, способствует повышению в яичнике концентрации рецепторов ИПФР-1, а с другой - снижению уровня ИПФР-1 связывающего глобулина. Повышенная экспрессия рецепторов ИПФР-1 усиливает влияние ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и тем самым активацию синтеза андрогенов. В то же время у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела усиление андрогенных влияний в результате прямого воздействия ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и опосредованного на клетки гранулезы осуществляется паракринным путем. В соответствии со сформулированной в этом направлении гипотезой, нарушение процессов роста и развития фолликулов с накоплением в яичнике антральных фолликулов возникает при СПКЯ из-за снижения реакции на ФСГ вследствие тормозящего влияния связывающих ИПФР белков. Согласно данным литературы, общий уровень содержания этого белка у женщин с нормальными яичниками и ПКЯ не различается, тогда как у женщин с ПКЯ и гиперин-сулинемией отмечено его снижение, что приводит к возрастанию уровня ИПФР-1 в сыворотке крови. Описанные нарушения могут способствовать избыточной продукции андрогенов в тека-ткани. Таким образом, нарушение процесса образования ИПФР и связывания его с белками сыворотки крови является одним из факторов, поддерживающих нарушение процесса созревания фолликулов и ановуляции в клинико-патогенетической характеристике спкя.

К числу других возможных путей развития СПКЯ можно отнести обнаружение связи между нарушениями функции яичников при этом заболевании и ЭФР. Так, в частности, в рамках сравнительного контролируемого исследования особенностей локализации и экспрессии ЭФР в ткани гранулезы, полученной при аспирации под контролем УЗИ, было установлено, что клетки гранулезы содержат существенно большее количество рецепторов ЭФР в ПКЯ в сравнении с нормальным яичником, но концентрация их не коррелирует с уровнями содержания ЛГ, ФСГ, прогестерона и Э2. Гиперэкспрессия некоторых факторов роста в ПКЯ, в том числе и ЭФР, дает основание для гипотезы о вовлечении их в блокаду процессов апоптоза и атрезии, что способствует накоплению значительного количества малых антральных фолликулов [ 114]. На этом фоне снижение ФСГ-стимуляции и усиление андрогенных влияний включаются, по-видимому, в число патогенетических факторов, которые тормозят развитие фолликулов на стадии предовуляции.

В патофизиологии СПКЯ определенную роль играет и апоп-тоз. По данным обследования 63 пациенток с СПКЯ в возрасте 27,3 ± 1,5 лет с нормальной и избыточной массой тела и различной степенью толерантности к глюкозе установлено существенное возрастание содержания в сыворотке периферической крови растворимого Fas-антигена - ингибитора апоптоза (sFas) - в сравнении с практически здоровыми женщинами. Максимальные значения этого показателя отмечены у больных с ожирением, а также при наличии ИР независимо от массы тела [59]. Судя по полученным данным, повышенная экспрессия ингибитора апоптоза может служить одним из факторов, способствующих персистенции атретичных фолликулов и активации пролиферативных процессов в тека-клетках и строме ПКЯ, а также, по-видимому, развитию гиперпластических изменений в эндометрии Представления о наследственной природе СПКЯ возникли на основании систематического обследования отдельных когорт пациенток с этой патологией - в различных этнических группах, у близнецов, в семьях пробандов, которые показали, что заболевание передается в основном по аутосомно-доминантному типу наследования. Вместе с тем гетерогенность синдрома с многообразием эндокринных и метаболических нарушений не может быть объяснена нарушениями какого-то одного гена и, очевидно, связана со специфической мутацией генов, приводящей к нарушениям и синтеза андрогенов, и секреции инсулина, и их активности. В генезе СПКЯ наряду с наследственной его природой, как уже указывалось, важную роль играют внешние факторы риска. Воздействие последних может реализовываться и в пре-, и в постнатальном периоде развития, способствуя превращению «немых» ПКЯ в клиничедки манифестирующий синдром [121].

Полиморфизм клинических и биохимических проявлений при СПКЯ неизменно привлекает внимание исследователей к генеалогическим и генетическим аспектам его патогенеза, так как семейный кластерный анализ отчетливо свидетельствует о наличии генетического компонента в патофизиологии системных изменений при его развитии [197]. В литературе описаны случаи выявления ПКЯ у однояйцовых близнецов, родных сестер и матерей пробан-дов. В наших наблюдениях указания на наличие СПКЯ имели место в анамнезе 4 родных и двоюродных сестер 121 пробанда. Наряду с этим в семьях пробандов с СПКЯ и гирсутизмом у мужчин отмечено появление раннего (до 30 лет) облысения, а у женщин - развитие ПКЯ, которые наследуются по мужской линии.

Таким образом, разнообразные фенотипические проявления СПКЯ, которые могут наследоваться как по женской, так и по мужской линии, определяют гетерогенность клинических его признаков. Подтверждением этого предположения могут служить результаты клинико-генеалогического обследования 76 семей, родословные в которых были отягощены нарушениями репродуктивной функции и эндокринопатиями [26]. Семейные формы СПКЯ были выявлены в 15% случаев, различные нарушения менструального цикла- в 12%, частота бесплодия составила 8%, самопроизвольных абортов - 9 %, сердечно-сосудистых заболеваний - 31 %, злокачественных опухолей - 22 %, сахарного диабета - 21 %. Отмеченная в этом исследовании высокая частота разнообразных генотипических проявлений явилась дополнительным свидетельством наследственной природы заболевания.

Наследование СПКЯ по аутосомно-доминантному типу было подтверждено в другом исследовании при скрининге ближайших родственников в 29 семьях пробандов с СПКЯ и в 10 семьях практически здоровых женщин-волонтеров. Для уточнения диагноза у женщин учитывались клинические, ультразвуковые и биохимические параметры, у мужчин проводилась идентификация, в том числе и по фотографиям, раннего (в возрасте менее 30 лет) облысения. В этих семьях пораженными ПКЯ оказались 15 (49 %) из 29 матерей, 35 (66%) из 53 сестер, а ранним облысением страдали 6 (21%) из 28 отцов и 4 (22 %) из 18 братьев. На основании полученных данных было сделано заключение о том, что риск проявления данной патологии имеют около 2/3 ближайших родственниц пробандов и каждый 4-5-й родственник мужского пола [140].

Таким образом, результаты клинико-генеалогических исследований в семьях пробандов свидетельствуют о наследственной природе СПКЯ. Вместе с тем результаты различных исследований, посвященных поиску генетических маркеров заболевания, довольно противоречивы. В связи с гетерогенностью последнего это связано с некоторой противоречивостью суждений относительно типа наследования - аутосомно-доминантного или мультифакториального, обусловленного переплетением в патофизиологии СПКЯ ряда различных системных изменений. В числе генов-кандидатов, участвующих в развитии СПКЯ, рассматривались следующие гены: 17а-ги-дроксилазы (CYP17), CYP11A (участвующего в синтезе холестерола и определяющего уровень тестостерона в плазме периферической крови), инсулина (INS), фоллистатина, ароматазы (СУР 19) и гены, расположенные в коротком плече 11-й хромосомы (11р15.5), с которыми связано развитие ожирения центрального генеза.

К числу предпринимавшихся в этом направлении исследований относились попытки выявления минисателлитных маркеров гена инсулина (INS VNTR), с которыми связано развитие нескольких фенотипов, включая СПКЯ, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, массу тела плода при рождении. Значимых различий в генотипе INS VNTR, фенотипе и частоте обнаружения аллелей, влиянии его полиморфизма на секрецию и действие инсулина и другие параметры при СПКЯ и контроле (в исследовании, осуществленном в чешской популяции) обнаружено не было [206]. Вместе с тем появились указания относительно информативности микросателлитных участков региона инсулина.

В эксперименте была осуществлена попытка изучения генетических нарушений при ожирении в связи с нередким сочетанием его с СПКЯ [160]. Модель индуцирования ожирения у мышей показала сходство во многих отношениях с фенотипом при СПКЯ, в частности по развитию ожирения и снижению плодовитости, но не удалось, однако, получить модели с одновременным полным воспроизведением сопутствующих этому синдрому системных изменений.

В цикле работ, обобщенных в 2001 г. [135], приведены доказательства возможности возникновения при СПКЯ олигогенных нарушений, при которых в патологический процесс вовлекаются одновременно механизмы воздействия на обменные превращения, возникающие в процессе глюко- и стероидогенеза, способствующие одновременному развитию ИР и гиперандрогении. Результаты рассмотренных выше исследований имеют важное значение с точки зрения современных тенденций и отдаленных перспектив совершенствования адъювантных лечебных воздействий, с учетом особенностей вариаций генов ключевых ферментов, участвующих в синтезе и обмене андрогенов (CYP11A) и ароматазы (CYP19). Так, с помощью исследований были получены доказательства того, что в развитии гиперандрогении при СПКЯ важную роль играет полиморфизмом генов в регионе CYP11A [135, 197]. Данное заключение было сделано на основе обследования 20 семей с множественными случаями СПКЯ, а также при сопоставлении уровня содержания тестостерона в периферической крови у пораженных и непораженных СПКЯ 97 больных с верифицированным заболеванием и лиц группы контроля (р = 0,002).

В целом же создается впечатление, что гетерогенность клинических и биохимических нарушений при СПКЯ является фенотипи-ческим проявлением деятельности небольшого количества ключевых генов, обусловленным взаимодействием с факторами внешней среды, к числу которых по отношению к плоду относится организм матери, а на более поздних стадиях жизненного цикла женщины - алиментарные воздействия.

Клиника и диагностика. К настоящему времени наличие различных клинико-патогенетических вариантов СПКЯ является непреложной истиной. Вместе с тем затруднения в их идентификации обусловлены тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетаются друг с другом, и поражение любого из этих отделов нейроэндокринной системы женщины неизбежно оказывает влияние на состояние других ее звеньев и, следовательно, на функциональное состояние репродуктивной системы в целом. Поэтому в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функций яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преимущественное изменение функции какой-либо одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями других сопряженных функций. В связи с этим у врача нередко возникают затруднения как в диагностике первопричины, обусловившей развитие заболевания, так и, особенно, в уточнении клинико-патогенетического его варианта.

Выделение клинико-патогенетического варианта СПКЯ, в соответствии с современными представлениями, требует одновременной идентификации основных системных нарушений, вовлеченных в патогенез заболевания у каждой конкретной пациентки. Наряду с констатацией наличия ПКЯ, представление о форме заболевания требует уточнения наличия или отсутствия ведущих патогенетических факторов - нарушения функции яичников, ожирения, ги-перинсулинемии и ИР, гиперандрогении (яичниковой, надпочеч-никовой или смешанной), гиперинсулинемии и резистентности к глюкозе (включая и наличие сахарного диабета), степени выраженности нарушений со стороны ЦНС.

СПКЯ сопровождается, как известно, нарушениями менструального цикла, степень тяжести которых обусловлена характером дефекта энзимных систем яичников. Тяжесть этих нарушений различна: олигоменорея или вторичная аменорея; олигоменорея, трансформирующаяся постепенно в ациклические маточные кровотечения; встречаются, хотя и значительно реже, маточные кровотечения ациклического характера. Нарушения менструального ритма сопровождаются хронической ановуляцией, которая обусловливает функциональное, чаще первичное, бесплодие. У части больных заболевание проявляется гирсутизмом различной степени выраженности и ожирением. Первичная же аменорея для СПКЯ нехарактерна и, как правило, имеет другое происхождение.

Основными критериями диагноза СПКЯ являются олиго- или ановуляция, гиперандрогения, документированная с помощью лабораторных тестов при исключении других эндокринопатий, и наличие ПКЯ, верифицированных морфологически или с помощью УЗИ. Поскольку обнаружение характерной картины ПКЯ при УЗИ относится к числу основополагающих критериев заболевания, особо важную роль играет корректное выполнение последнего, так как результаты специально проведенного в этом направлении исследования с участием нескольких внутренних и внешних экспертов выявили отсутствие строгого совпадения в чтении сканограмм.

Развивающаяся при СПКЯ аменорея относится к числу нор-могонадотропных, причем нередко этой форме нарушений менструального цикла сопутствуют нарушения цирхорального ритма секреции ГЛ. При этом могут отсутствовать признаки гипоэстро-гении, а проба с прогестероном положительная. В этих условиях менструальноподобная реакция может быть вызвана циклическим назначением прогестагенов или последовательным назначением эстрогенов и прогестерона. Следует учитывать, что при данном заболевании, так же как и при других формах нормогонадотропной аменореи, снижена возможность получения положительного ответа на все виды индуцирования овуляции - препаратами антиэстрогенов, гонадотропинов и ГЛ.

Приводимые в литературе сведения о частоте появления перечисленных выше симптомов определяются не только уровнем системных нарушений, но в определенной мере обусловлены и жесткостью подбора критериев для включения пациенток в то или иное исследование. Согласно сводным данным литературы, развитие ПКЯ и СПКЯ происходит в подростковом возрасте, хотя диагноз нередко устанавливается в более поздние сроки, чаще при обследовании по поводу бесплодия. Нарушения менструального цикла встречаются у 73% больных (аменорея - в 21,5% случаев, олигоменорея - в 21,5%, гипоменорея - в 30%). В эндометрии данного контингента больных с бесплодием обусловленные анову-ляцией изменения пролиферативного типа встречаются в 87,2 % случаев, в том числе гиперпластические изменения в 51,3 %. В каждом 3-м препарате отмечено асинхронное развитие желез эндометрия. Гирсутизм выявляется у 90 % больных, ожирение разной степени выраженности - у 46 %, преждевременное половое созревание - у 10 %. Кроме того, у каждой 2-й больной имеются акне, в единичных случаях выявляются другие симптомы вирилизации, такие как изменение тембра голоса и гипертрофия клитора. У некоторых больных отмечается папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде негроидного акантоза. По опубликованным данным, у рассматриваемого контингента больных снижена функция печени и нарушен жировой обмен.

Сочетанная форма яичниковой и надпочечниковой гиперан-дрогении характеризуется более поздним менархе (в 16-18 лет). Нарушения менструального цикла протекают по типу вторичной аменореи, реже олигоменореи, проявляются с менархе; в репродуктивном возрасте имеет место первичное бесплодие. Избыточный рост волос на лице, конечностях и/или туловище отмечается до или одновременно с периодом менархе и медленно, прогрессирует в последующие годы. У части больных на лице, груди и спине наблюдаются acne vulgaris и пигментные пятна. Тип телосложения данного контингента больных приближается к интерсексуальному: высокий рост, длинные конечности, широкие плечи, узкий таз. Подкожный жировой слой развит умеренно и равномерно, молочные железы часто недоразвиты, имеют коническую форму. Наружные половые органы развиты правильно или несколько недоразвиты, клитор незначительно увеличен. Влагалище узкое, шейка матки конической или субконической формы, размер матки, как правило, меньше нормы. Яичники увеличены, плотные, с характерной гладкой поверхностью, подвижные, безболезненные.

По тестам функциональной диагностики выявляются анову-ляция и низкая эстрогенная насыщенность. На рентгенограмме и при УЗИ органов малого таза определяется матка размером меньше нормы, яичники увеличены. Рентгенограмма черепа и турецкого седла у 2/з больных не выявляет патологических изменений, у '/3 отмечаются увеличение размера турецкого седла и остеопороз. На ЭЭГ обнаруживаются характерные для гиперандрогении изменения. Повышение уровня ЛГ в плазме периферической крови выражено в меньшей степени, чем при других формах заболевания, уровень ФСГ снижен, отношение ЛГ/ФСГ равно 3,2, уровень ПРЛ в пределах нормы. В крови повышена концентрация ДА и серотонина. Экскреция эстрогенов с мочой снижена, а экскреция 17-КС и ДЭА, наоборот, повышена. У каждой 2-й пациентки изменена толерантность к глюкозе.

В анамнезе большинства больных с выраженными нарушениями со стороны ЦНС характерны указания на то, что их родители или ближайшие родственники страдали функциональными или органическими заболеваниями нервной системы. Течение беременности у матерей этих больных, как правило, было неблагоприятным (токсикозы, инфекционные заболевания, травмы). В анамнезе больных в детском и пубертатном возрасте встречаются указания на высокий инфекционный индекс, в том числе перенесенные нейроинфекции, психические травмы, травмы черепа. Нередким признаком является позднее менархе - в 16-20 лет. Нарушения менструальной функции имеют характер олиго- или аменореи, значительно реже встречаются ациклические кровотечения. Кроме нарушений менструального цикла и бесплодия, больных с данной формой заболевания беспокоят головная боль, плохая память, быстрая утомляемость, слабость, патологическая прибавка массы тела (чаще с детства). Отмечается чрезмерное отложение жира на груди, животе, спине, бедрах. При осмотре видны красные и белые полосы растяжения на коже груди, живота, бедер; кожа сухая, ногти и волосы ломкие.

При гинекологическом осмотре обнаруживаются скудное половое оволосение, гипоплазия наружных и внутренних половых органов. Яичники умеренно увеличены с обеих сторон, с гладкой поверхностью, безболезненные, плотные, подвижные; у части больных пальпировать их не удается из-за чрезмерной толщины передней брюшной стенки. При УЗИ органов малого таза обнаруживаются уменьшенное в сравнении нормой тело матки и умеренно увеличенные яичники. Тесты функциональной диагностики свидетельствуют о слабой эстрогенной насыщенности. На рентгенограмме черепа у подавляющего большинства больных выявляются остеопороз или утолщение костей свода черепа, «пальцевые» вдавления, уменьшен размер и сужен вход турецкого седла; на ЭЭГ изменения, характерные для нарушений функции гипоталамического отдела мозга.

Концентрация ЛГ в периферической крови колеблется в широких пределах - от незначительного увеличения до значительного превышения нормы; содержание ФСГ не отличается от уровня у здоровых людей; отношение ЛГ/ФСГ в несколько раз превышает норму. Уровень ПРЛ в крови больных центральной формой синдрома может находиться в пределах, характерных для здоровых женщин, или значительно превышать их. Содержание ДА в биологических жидкостях организма снижено, тогда как содержание серотонина в 2 раза превышает норму. Экскреция эстрогенов снижена, а экскреция 17-КС и ДЭА находится на верхней границе нормы или повышена.

В клинической практике целесообразно оценивать степень тяжести заболевания не только по характеру гормональных взаимоотношений, но и по клиническим критериям. С этой целью может быть использована квалификационная шкала, разработанная на основе дискретного метода структурного анализа с учетом длительности заболевания, характера и особенностей менструальной функции, степени выраженности эстрогенного и андрогенного влияний, гирсутизма, величины яичников, гипертрофии клитора, ожирения и т.д. Определение степени тяжести заболевания имеет значение для обоснования метода лечения и позволяет прогнозировать его эффективность.

Хроническая ановуляция и отсутствие признаков секреторной трансформации эндометрия относятся к числу типичных проявлений СПКЯ при всех формах заболевания. При яичниковой форме гиперандрогении у значительного числа больных обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия; для сочетанной и центральной форм заболевания характерна атрофия или, реже, диспла-зия слизистой оболочки матки. У больных, страдающих ациклическими маточными кровотечениями на фоне гиперэстрогении, чаще обнаруживаются гиперпластические изменения эндометрия.

Независимо от генеза гиперэстрогении (чаще всего относительной) при ПКЯ чрезмерная стимуляция эндометрия эстрогенами обусловливает риск развития атипической гиперплазии или рака эндометрия, частота которых, по данным [107], среди рассматриваемого контингента больных составляет 6,0 и 6,6 % соответственно. Это дает ряду авторов основание отнести больных с СПКЯ, вне зависимости от клинико-патогенетических его особенностей, к группе риска развития предрака и рака тела матки.

Согласно некоторым наблюдениям, в онкогинекологической практике среди молодых женщин, у которых был выявлен рак эндометрия, последний в 19-25 % сочетался с теми или иными проявлениями СПКЯ [107]. По данным НЦ АГиП РАМН [72], частота обнаружения гиперпластических процессов эндометрия среди обратившихся по поводу СПКЯ женщин составила 19,5 %, аденокар-циномы - 2,5%.

Риск развития предрака и рака эндометрия существенно возрастает при наличии у больных с ПКЯ гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, проявлений гиперкортицизма и, соответственно, длительности существования подобных нарушений. Следует также принимать во внимание общность некоторых особенностей патогенеза заболевания при СПКЯ и раке тела матки, в частности таких, как нарушения овуляции, жирового и углеводного обмена, гиперплазия стромы яичников и эндометрия. В связи с этим очевидна настоятельная необходимость исследования состояния эндометрия до начала лечения больных с ПКЯ и проведения систематического повторного контроля в ближайшие и отдаленные сроки после его окончания. Ведущим же направлением лечебной тактики должно быть стремление к достижению овуляции, что и будет способствовать нормализации структуры слизистой оболочки матки.

Диагноз СПКЯ ставится на основании описанной выше клинической картины, для которой, прежде всего, характерны ановуля-торные нарушения менструального цикла, отсутствие беременности у молодых женщин, ожирение и умеренно выраженный гирсутизм при сохранении женского фенотипа.

Как указывалось выше, наряду с данными анамнеза и общими клиническими проявлениями заболевания, установлению диагноза способствуют результаты бимануального обследования. При достаточном клиническом опыте врачу удается определить увеличенные плотные подвижные яичники с характерной гладкой поверхностью. Эти данные дополняются результатами УЗ-сканирования, особенно при использовании влагалищного датчика. При УЗИ выявляются множественные мелкие кистозные включения, преимущественно в периферических отделах яичника, диаметр которых обычно не превышает 10 мм. Реже определяется несколько фолликулов большего размера.

В последние годы тактика ведения больных с СПКЯ претерпела существенные изменения в связи с возможностью визуального выявления ПКЯ в процессе лапароскопического исследования, главным образом у больных с бесплодием, и, соответственно, гистологической верификации диагноза на более ранних стадиях выявления заболевания, нежели в предшествовавшие годы.

Макроскопически ПКЯ увеличены в размерах, имеют гладкую жемчужно-белую капсулу большой плотности, через которую просвечивают мелкие кисты и видна сосудистая сеть. На разрезе ткань яичников имеет белесовато-серый цвет с единичными желтыми вкраплениями, в периферических отделах располагается множество кист до 5-10 мм в диаметре. При микроскопическом исследовании - множественные кисты в субкортикальном слое, неравномерное утолщение белочной оболочки (местами до 500-600 мкм) с фиброзом подлежащих тканей и наличием небольших скоплений склерозированных кровеносных сосудов. В корковом и мозговом слоях заметны неравномерно распределенные очаги разрастания коллагеновой и рыхлой, типа ретикулярной, соединительной ткани. Процесс фиброза выражен в наибольшей степени в поверхностных отделах мозгового слоя. В гиперплазированной строме иногда обнаруживается мелкоочаговая лютеинизация.

Увеличение объема яичников обусловлено преимущественным разрастанием элементов соединительной ткани и, в меньшей мере, повышением количества кистозно-измененных фолликулов. Количество же примордиальных и зреющих фолликулов в корковом слое яичников, как правило, уменьшено, и последние чаще находятся в стадии кистозной атрезии. В ткани гранулезы сохранившихся фолликулов обнаруживаются признаки дистрофии, что подтверждается отсутствием гликогена, снижением содержания РНК и активности некоторых окислительных ферментов в фолликулярном эпителии. В корковом слое обнаруживается большое количество фиброзных тел и склерозированных кровеносных сосудов.

Известно, что процесс атрезии фолликулов может сопровождаться гиперплазией и лютеинизацией внутренней оболочки фолликула и в яичниках здоровых женщин, однако в ПКЯ эти процессы выражены в большей степени, хотя и обнаруживаются не во всех ки-стозно-атретических фолликулах. Иногда элементы гиперплазиро-ванной theca interna фолликула отличаются высокой митотической активностью и занимают значительную площадь резецированных частей яичников. В theca interna одних и тех же яичников нередко обнаруживаются параллельно процессы гиперплазии и атрофии. При изучении зависимости между состоянием внутренней оболочки фолликула и клиническими формами заболевания было установлено, что при дефиците в ткани яичников 19-гидроксилазы внутренняя оболочка фолликула мало отличается от окружающих тканей. В тех же случаях, когда первопричина заболевания связана с патологией коры надпочечников, элементы theca interna находятся в состоянии гиперплазии, а при преимущественном центральном генезе СПКЯ в большей степени характерна атрофия последней. При выявлении в ткани яичников большого количеств липидов и высокой активности ферментов чаще обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия и различные формы предрака и аденокарциномы тела матки; при скудном содержании липидов и невысокой активности ферментов чаще имеют место умеренные пролиферативные изменения; при отсутствии же липидов и низкой ферментативной активности в клетках внутренней оболочки фолликула эндометрий, как правило, находится в состоянии атрофии.

Очень редко в ПКЯ обнаруживается желтое тело. Ряд авторов категорически отрицают возможность его образования у больных с данным синдромом, одним из основных критериев которого является ановуляция. Другие связывают обнаружение желтого тела с начальными стадиями заболевания и более легким его течением, а также с возможностью случайной овуляции при преимущественно центральной форме заболевания. По нашим наблюдениям, этот феномен может оказаться также следствием применения на стадии обследования кломифена и его аналогов. Обнаружение желтого тела может рассматриваться в качестве благоприятного в прогностическом отношении признака. Развитие ПКЯ сопровождается опосредованными через гормональные воздействия гемодинамическими изменениями в сосудах матки и яичника [222].

Вопрос о морфологической характеристике ПКЯ довольно тесно связан с необходимостью дифференциации описанных изменений с гипертекозом яичников. В отличие от СПКЯ, развитие заболевания при гипертекозе сопровождается резко выраженными явлениями вирилизации с нарушениями жирового и углеводного обмена, гипертензией. У больных выявляется гиперплазия коры надпочечников, как сетчатой, так и других ее зон; размеры яичников увеличены незначительно (чаще - с одной стороны) или даже уменьшены, что обычно связывают с тяжестью и длительностью существования дисфункции коры надпочечников. На разрезе яичники имеют неравномерно диффузный желтый или желто-оранжевый цвет. Белочная оболочка чаще не утолщена. Кистозно-атретические фолликулы обнаруживаются в небольшом количестве или вообще отсутствуют. В центральных отделах яичников обнаруживаются гиперплазия и очаговая или (реже) диффузная лютеинизация стромы. Лютеинизированные клетки имеют крупные размеры и содержащую липиды светлую цитоплазму. В отличие от истинных опухолей, при гипертекозе сохранены архитектоника и общее строение яичников. И консервативное и хирургическое лечение данного контингента больных недостаточно эффективно.

У части больных поликистозные изменения яичников могут сочетаться с другими опухолями или опухолевидными процессами в органах репродуктивной системы. В литературе можно встретить описание обнаружения тератомы, папиллярной фибромы, грану-лезоклеточной опухоли или псевдомуцинозной кистомы яичника, а также аденомиоза, лейомиомы матки (ЛМ) и другой патологии. В связи с этим естественна необходимость уделения достаточного внимания до начала лечебного воздействия детализации состояния всех отделов репродуктивной системы. Согласно данным литературы, сопутствующие патологические состояния яичников обнаруживаются в ходе 5-20 % операций, выполненных по поводу СПКЯ. Наши наблюдения, как указывалось выше, согласуются с этими данными. С учетом частоты патологии эндометрия очевидна целесообразность комплексного эндоскопического обследования данного контингента больных с осуществлением не только лапаро-, но и гистероскопии с последующей гистологической верификацией диагноза.

В молочных железах у женщин с СПКЯ обычно обнаруживаются гипопластические процессы с преобладанием жировой ткани и наличием нерезко выраженного фиброзного компонента. По данным рентгенологических исследований, выраженная фиброзно-кистозная мастопатия отмечена в 4,6 % наблюдений, выраженный аденоз - в 3,5 %, жировая трансформация с участками аденоза - в 5,8 %, для большинства пациенток независимо от проводимых лечебных мероприятий характерны преждевременные инволютивные изменения (42,1 %) и фиброзно-жировая перестройка (43,8 %).

В повседневной клинической практике установлению диагноза помогают и данные анамнеза, и результаты традиционного обследования больных.

Среди анамнестических данных следует выделить сведения о возрасте родителей к моменту рождения пациентки. Согласно нашим наблюдениям, возраст родителей играет определенную роль в формировании энзимного дефицита в ткани яичников при СПКЯ, вернее, того его варианта, который трактуется как классический синдром Штейна-Левенталя. Не менее важное значение при изучении семейного анамнеза имеет получение сведений относительно нарушений репродуктивной функции у ближайших родственниц пробандов. В наших наблюдениях указания на нарушения менструальной и/или детородной функции у родственниц I степени родства имелось в анамнезе каждой 5-й больной, наличие СПКЯ отмечено у родных и двоюродных сестер, а ЛМ - у матерей пробандов. У обследуемых по поводу СПКЯ женщин в периоде детства и полового созревания высок инфекционный индекс, в характеристике пре-морбидного фона высока частота тонзиллогенной инфекции.

Изучение особенностей периода становления менструального цикла выявляет, как правило, у большинства обследуемых своевременное менархе (во всяком случае, в 2/3 наблюдений). Нарушения же менструального цикла по типу олигоменореи развиваются чаще всего в течение первых 2-3 лет после менархе или после начала половой жизни, несколько реже - после родов и абортов. Вместе с тем мы наблюдали развитие клинических проявлений СПКЯ у женщин после апендэктомии, при резкой смене климатогеографических условий проживания, на фоне приема ОК, а также после заболевания инфекционным гепатитом и экссудативным плевритом.

Из дополнительных методов исследования важную роль играет оценка выраженности гирсутного синдрома, типа телосложения и наличия ожирения. Почти каждая 2-я больная с избыточной массой тела отмечает ее прибавку до 10-20 кг в течение года, что чаще совпадает с появлением первых признаков заболевания или с увеличением тяжести страдания, в том числе при переходе от стадии олигоменореи к стойкой аменорее.

В целом же избыточная масса тела обнаруживается у 20 % больных с яичниковой гиперандрогенией, и при этой форме заболевания различные признаки гирсутизма обнаруживаются у 70 % пациенток. Оценка типа телосложения дает возможность ретроспективно судить об особенностях гормональных соотношений в периоде полового созревания. По нашим данным, наиболее распространенным типом морфограммы является евнухоидный (52%). При оценке ожирения в связи с преобладанием абдоминального фенотипа большую информативность для диагноза представляет измерение окружности талии, нежели оценка отношения ее к окружности бедер или определение массы тела. Общепринятыми критериями избыточной массы тела является индекс массы тела (ИМТ) от 25 до 29,9, ожирения - > 30 кг/м2.

У больных с выраженным гирсутизмом при подозрении на вовлечение в патологический процесс коры надпочечников следует исключить стертые формы туберкулезной инфекции. В этих случаях показаны 2-3-дневная термометрия (каждые 3 часа), проведение туберкулиновых проб и оценка иммунного статуса.

Определенную диагностическую ценность имеет определение истинной величины яичников путем УЗИ с последующим сопоставлением с размером матки, что дает возможность вычисления индекса для сопоставления сагиттального размера матки с длиной яичников. У здоровых женщин этот индекс > 1, при поликистозных яичниках - >=2. Увеличение сагиттального размера матки чаще наблюдается у больных с ациклическими маточными кровотечениями, уменьшение - при аменорее. По данным литературы, показатели подобных измерений в 93,4% случаев совпадают с обнаруживаемой в ходе оперативного вмешательства истинной величиной яичников.

Из гормональных исследований в диагностике СПКЯ существенную помощь оказывает определение содержания гонадотроп-ных гормонов в плазме периферической крови и вычисление отношения ЛГ/ФСГ. Выявлению клинико-патогенетического варианта заболевания и, следовательно, уточнению первоисточника гиперан-дрогении, помимо проведения распространенных функциональных проб (дексаметазоновая, прогестин-преднизолоновая, проба с АКТГ и ХГ), может способствовать также и определение моноаминов (ДА и серотонина).

В течение длительного периода времени оценка продукции ан-дрогенов основывалась на определении уровня экскреции 17-КС. Между тем содержание метаболитов тестостерона - наиболее активного из эндогенных андрогенов - не оказывает существенного влияния на уровень выделения с мочой 17-КС, который устанавливается в основном содержанием андростерона и этиохоланолона. Поэтому значение уровня экскреции 17-КС с мочой у больных с СПКЯ большого диагностического значения не имеет. Не отмечено также непосредственной связи между уровнем экскреции 17-КС и выраженностью клинических проявлений гирсутизма. Значительно большую диагностическую ценность имеет определение уровня тестостерона, содержание свободной (не связанной с ТЭСГ) фракции которого в плазме периферической крови у подавляющего числа больных с яичниковой гиперандрогенией значительно превышает норму. Обнаруживаемое же в фолликулярной жидкости и оттекающей от яичников венозной крови повышение концентрации тестостерона относится к числу значимых патоморфогенетических факторов, которые способствуют развитию в ткани яичников процессов фиброзирования. Отмечена также прямая зависимость между уровнем экскреции тестостерона с мочой и размерами яичников, хотя связи этих характеристик с клиническими проявлениями заболевания проследить не удается.

Выше неоднократно отмечалась высокая диагностическая значимость лапароскопического исследования, которое позволяет не только макроскопически оценить вид яичников, но и получить также материал для биопсии и произвести более тщательный отбор больных для последующих лечебных мероприятий. Вместе с тем и при этом методе исследования возможны диагностические ошибки, которые могут быть связаны с недостаточным объемом получаемой при биопсии яичников ткани. Вопрос о времени проведения комплексного эндоскопического обследования в реализации диагностической программы не может быть решен однозначно в связи со значительным полиморфизмом клинических проявлений и патофизиологических характеристик и требует разумной индивидуализации.

Таким образом, путем последовательного использования отдельных диагностических тестов подтверждается наличие ПКЯ, определяется источник гиперандрогении, оценивается состояние репродуктивной системы в целом и степень вовлечения различных ее отделов в патологический процесс. Эту цепь исследований дополняют также кратковременные курсы гормонального воздействия (гестагены, комбинированные монофазные эстроген-гестагенные препараты, аналоги кломифена), оценка эффекта которых в анамнезе и проспективном наблюдении обследуемых больных (прежде всего, в отношении восстановления репродуктивной функции) может характеризовать степень выраженности системных нарушений. Отраслевые стандарты объемов обследования больных с СПКЯ представлены в соответствующих публикациях [65].

Лечение. Проблема лечения женщин с СПКЯ уже несколько десятилетий привлекает внимание широкого круга врачей и исследователей. Отсутствие четких представлений о многофакторном патогенезе заболевания обусловило развитие преимущественно симптомо-ориентированных направлений в лечении данного контингента больных для коррекции сопутствующих заболеванию различного рода системных нарушений. Вместе с тем эмпирическое изучение эффективности таких воздействий, как снижение массы тела, стабилизация булимии, диета и даже медикаментозная терапия сосуществующих патологических состояний, выявило способность корригировать сопутствующие СПКЯ эндокринные нарушения и даже восстанавливать у части больных нарушенную репродуктивную функцию.

Современная стратегия при СПКЯ основана на логично оправданном последовательном проведении лечебных (и порой одновременно являющихся и диагностическими) мероприятий соответственно сопутствующим развитию заболевания метаболическим нарушениям. В повседневной клинической практике подобные лечебные мероприятия, к сожалению, все еще нередко являются запоздалыми и осуществляются в зрелом возрасте после выявления таких симптомов, как аменорея и бесплодие. К ним относятся:

изменение образа жизни;

назначение адъювантного медикаментозного воздействия (кломифен, ОК, гонадотропины, аГнРГ), преследующего одновременно и диагностические цели;

хирургическое (преимущественно, лапароскопическое) воздействие, в том числе с применением разнообразных хирургических энергий;

вспомогательные репродуктивные технологии.

Место и время начала инсулинсенситизирующего лечения определяется по ходу обследования.

Таким образом, в соответствии с современными представлениями, ведение пациенток с СПКЯ должно начинаться не с медикаментозных или хирургических воздействий, а с адаптации больных к специальной программе изменения образа жизни и диетического режима с одновременным исключением таких вредных привычек, как курение. В процессе контроля за коррекцией метаболических нарушений и массы тела акцент следует делать не на абсолютные цифры изменений последней, а на перераспределении жировых отложений и динамику изменений метаболических параметров. В связи с этим одним из наиболее информативных критериев эффективности проводимых мероприятий является оценка изменения окружности талии и толерантности к регулярным физическим упражнениям. Необходимо также учитывать, что в этих условиях оптимального контроля за массой тела не удается достичь при кратковременном использовании ни экстремальных низкокалорийных, ни белковых диет [184]. Существенно необходимым является систематический скрининг толерантности к глюкозе, липидного профиля и АД, особенно у пациенток с центральным типом ожирения и МРИ > 30 кг/м2. Несомненными достоинствами обладает групповая физическая подготовка с соответствующей психологической поддержкой. Соблюдение гиполипидемической диеты со сниженной калорийностью и большим потреблением растительной клетчатки в комплексе с дозированной физической нагрузкой приводит к снижению уровня инсулина в крови, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению толерантности к глюкозе при нормализации продукции ее печенью и уменьшению массы тела.

До последнего времени внимание к эффективности хирургического воздействия при СПКЯ традиционно занимало 1-е место в сравнении с оценкой других методов лечения. Между тем в современных условиях происходит постепенное смещение акцентов в сторону разработки разнообразных многокомпонентных гормональных и другого рода воздействий.

При ведении больных с СПКЯ применение кломифена и его аналогов относится к числу общепринятых мероприятий, используемых на начальных этапах обследования и лечения. В связи с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников при различного рода воздействиях лечение предпочтительно начинать с назначения умеренных доз кломифена (50-100 мг) с 5-го для цикла в течение 5 дней на протяжении 3-6 мес. Данное воздействие позволяет выделить больных с кломифен-резистентной формой заболевания. Отсутствие положительной реакции на применение кломифена связано у многих больных со снижением концентрации мембранных рецепторов гонадотропных гормонов, обусловленным морфоструктурными изменениями в ПКЯ.

Назначение кломифена до решения вопроса об оперативном вмешательстве способствует также решению и диференциально-диа-гностической задачи. Выявление резистентности к данной группе препаратов служит основанием для использования гонадотропинов и/или агонистов гонадолиберина. До последнего времени для стимуляции овуляции у больных с ПКЯ назначались преимущественно препараты человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ). Однако в связи с высокой частотой развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении гонадотропинов в последние годы предпочтение отдается использованию агонистам гонадотропин-ри-лизинг гормона (аГнРГ). При неэффективности кломифена лечение рекомендуется начинать с малых доз ФСГ, при отсутствии эффекта и на этом этапе лечения назначают аГнРГ, после чего применяют ЧМГ.

Преимущества индуцирования овуляции при СПКЯ путем назначения вначале малых доз ЧМГ с постепенным их увеличением в сравнении с фиксированными дозами были показаны в проспективном рандомизированном исследовании, что способствовало снижению риска развития гиперстимуляции яичников. Положительных результатов индукции овуляции у женщин с бесплодием и кломифен-резистентной формой СПКЯ удается также достичь при использовании в качестве начальной дозы 50 ME рекомбинантного человеческого ФСГ - пурегона [142]. Попытка же индуцирования овуляции при бесплодии у больных с ПКЯ с помощью комбинированных препаратов гонадотропных гормонов (содержащих ФСГ и ЛГ) приводит пока к неоднозначным результатам и требует дальнейшего подтверждения. При центральной форме СПКЯ субтотальная резекция яичников нецелесообразна, и предпочтение отдается назначению гормональных препаратов.

Применение малых доз аГнРГ приводит у больных с СПКЯ к существенному возрастанию (по сравнению со здоровыми женщинами) концентрации ЛГ и ФСГ и снижению уровня кортизола, но не сопровождается изменениями уровня содержания Э1 и Э2 в периферической крови. В этих условиях положительная корреляция между повышением уровня секреции ЛГ и андростендиона является дополнительным свидетельством яичникового происхождения ги-перандрогении. После назначения бусерелина в дозе 500 мкг/24 ч подкожно уровень тестостерона и Э2 в плазме периферической крови снижается после 2 нед. применения препарата, содержание ДЭА (гормона надпочечникового происхождения) не меняется, тогда как концентрация 17-ОП в крови снижается. Длительное ежемесячное введение аГнРГ способствует развитию в ПКЯ выраженных морфологических изменений (табл. 4.2).

Таблица 4.2 Влияние декапептила на клинические признаки заболевания при СПКЯ (по [138])

Параметр До лечения После лечения

Объем яичников, см3 19,50 11,22

Объем матки, см3 34,20 19,17

Строма яичников, мм 7,17 4,88

Капсула яичников, мм 2,58 1,93

Шкала оволосения Ферримана-Галлвея, баллы 11,05 6,61

Восстановление овуляции при СПКЯ отмечено также и при импульсном введении аГнРГ. Так, в одном из подобных исследований применение этого способа индукции овуляции в 119 из 157 лечебных циклов у 42 пациенток с СПКЯ способствовало наступлению беременности у 25 женщин. Средняя длительность инфу-зии препарата в случае последующего наступления беременности составила 12,5 ± 0,62 дней, на каждую пульсацию вводились дозы 5 или 20 мкг с интервалом 90 мин. Более значимые результаты были достигнуты при сочетанном применении бусерелина (500 мкг/24 ч интраназально) и препарата ЧМГ. Подобное сочетанное назначение аГнРГ и ЧМГ 40 пациенткам в 121 лечебнах циклах способствовало наступлению беременности в 75 % наблюдений, тогда как у других 45 больных в 120 циклах использование препаратов только гонадо-тропных гормонов способствовало достижению успеха лишь в 38 % случаев..

Приведенные выше факты демонстрируют различные возможности индуцирования овуляции у кломифен-резистентных больных с СПКЯ. Сопоставление приводимых разными исследователями данных позволяет высоко оценить эффективность использования аГнРГ в импульсном режиме при соблюдении 2-часовых интервалов между от дельными импульсами. В ходе мониторинга лечебного процесса в этих условиях нет необходимости в динамическом определении уровня содержания гонадотропных и андрогенных гормонов в плазме периферической крови, так как значительно большую информацию дают определение содержания Э2 и УЗ-контроль за ростом доминантного фолликула [144]. Наряду с этим существенное возрастание уровня ЛГ в плазме периферической крови в ответ на введение аГнРГ является свидетельством повышения чувствительности гипофиза данного контингента больных к ГЛ.

У женщин с СПКЯ довольно часто возникает необходимость проведения мероприятий, направленных на уменьшение степени гирсутизма, которые нередко оказываются безуспешными. Результаты сравнения клинической эффективности двух различных антиандрогенных лечебных режимов - этинилэстрадиола и ЦА (диане-35) у 20 женщин в циклическом режиме и аналога аГнРГ гозерелина у 8 пациенток - выявили преимущества диане-35. При его применении к концу 6-го месяца отмечено уменьшение степени гирсутизма (р < 0,05), снижение уровня андрогенов (р < 0,001) и снижение чувствительности к инсулину. При лечении же гозере-лином положительного влияния на гирсутизм отмечено не было, несмотря на существенное снижение уровня андрогенов в периферической крови (р < 0,001) и повышение толерантности к инсулину независимо от массы тела [ 123]. Дальнейшие наблюдения показали, что при лечении гирсутизма у больных с СПКЯ при нормальной массе тела предпочтение следует отдавать диане-35, тогда как при избыточной массе тела и ожирении альтернативным эффективным методом лечения может служить применение аГнРГ (бусерелина) и мерсилона. При лечении больных с гирсутизмом следует учитывать, что антиандрогенный эффект подобных воздействий проявляется не ранее 6 мес. после начала лечения.

Последние достижения в понимании патофизиологии СПКЯ способствовали введению в клиническую практику новых терапевтических подходов. Так, в частности, формулирование концепции о том, что гиперинсулинемия способствует повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа послужило основанием для использования (с целью уменьшения ИР) медикаментозных препаратов с гипогликемической направленностью. Один из таких подобных препаратов бигуанидного ряда - метформин - оказался эффективным гипогликемическим агентом у больных с СПКЯ и гиперинсулинемией и используется у данного контингента женщин как в качестве моновоздействия, так и в комбинации с другими индукторами овуляции. К числу других эффектов препарата, отмеченных у 42 пациенток при лечении метформином на протяжении 6 мес, относятся снижение уровня тестостерона, особенно у лиц с высоким его содержанием, и одновременное повышение уровня ТЭСГ. На этом фоне наблюдаются восстановление менструального ритма и, в ряде случаев, индуцирование спонтанной овуляции и повышение чувствительности яичников к другим воздействиям. Что касается снижения массы тела, уменьшения степени гирсутизма и снижения липидемии, то убедительных данных, с позиций доказательной медицины, получить не удалось.

Вместе с тем метформин далеко не всегда эффективен у кломи-фен-резистентных пациенток с СПКЯ. К подобному заключению привели результаты 3-месячного плацебоконтролируемого исследования с назначением метформина в дозе 1500 мг/сут или плацебо с последующим назначением кломифена (50-100 мг/сут в течение 5 дней на протяжении 3 менструальных циклов).

Несмотря на приведенные выше данные, дебаты относительно целесообразности применения метформина для снижения как гипе-рандрогении и гиперинсулинемии при СПКЯ, так и частоты невынашивания при беременности, наступающей у данного контингента больных после успешного лечения по поводу бесплодия, продолжаются до настоящего времени. Вместе с тем в литературе появляются публикации, достаточно убедительно свидетельствующие о том, что использование гипогликемических препаратов параллельно с мероприятиями, направленными на снижение массы тела и физическими упражнениями, способствует повышению чувствительности к инсулину и улучшению функции яичников у женщин с выраженной ИР. В этих условиях назначение метформина способствует снижению уровня секреции инсулина и андрогенов.

Это положение было подтверждено при обобщении результатов 2 контролируемых и 2 неконтролируемых исследований [153], которое показало, что у женщин с СПКЯ, наряду со снижением резистентности к инсулину, лечение метформином приводит к снижению уровня содержания в периферической крови андрогенов, ЛГ, показателей фибринолитической активности крови, массы тела и способствует повышению фертильности как при нормальной, так и при избыточной массе тела. Однако в двух других исследованиях этот эффект метформина подтвержден не был: но в одном из них когорта пациенток различалась по этническому признаку, в другом - по характеристике диетического режима.

Не меньший интерес вызывают результаты другого международного многоцентрового контролируемого исследования, выполненного в США, Венесуэле и Италии. Среди получавших метформин женщин к 35-му дню его применения у 34 % пациенток была констатирована овуляция, тогда как в группе плацебо - только у 4 %. Дополнительное назначение кломифена при отсутствии эффекта привело к тому, что к 53-му дню от начала лечебного воздействия овуляция отсутствовала только у 7 % леченных метформином женщин и у 88 % из группы плацебо.

Существенным дополнением к приведенным выше данным служит опубликованное в недавнем выпуске журнала «Lancet» высказывание о том, что «положительное влияние метформина на гормональные и метаболические показатели у женщин с СПКЯ будет способствовать применению его не только при лечении распространенных гинекологических нарушений, но также и у женщин отягощенных сосудистыми заболеваниями» [194]. Таким образом, настоящий этап изучения СПКЯ и особенностей течения этого заболевания на протяжении жизненного цикла женщины открывает определенные перспективы для заблаговременного предупреждения заболевания их диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС) в отдаленные после выявления заболевания СПКЯ сроки.

В этом ракурсе важное значение приобретает вовлечение данного контингента больных в специальные образовательные программы, ориентированные на предупреждение диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, которые должны также включать и долгосрочные рекомендации по изменению стиля жизни, усилению физической активности, диетическому режиму с акцентом на гиполипидемиче-ские воздействия, консультации с врачами-диетологами, имеющими опыт в лечении диабета, и пр. Применение же инсулинсенси-тизирующих препаратов в качестве начального этапа лечения при СПКЯ может быть рекомендовано главным образом тем женщинам, у которых изменение образа жизни и гормональное лечение оказались неэффективными. Независимо от ранее проведенного лечения у женщин с СПКЯ в течение последующей жизни рекомендуются 1 раз в 5 лет проведение орального теста с нагрузкой глюкозой и каждые 2-3 года определение липидного спектра крови.

Несмотря на настоятельную необходимость использования консервативных методов лечебного воздействия у больных с СПКЯ, что осуществляется, как уже указывалось, одновременно в диагностических целях для определения патогенеза заболевания и для последующего восстановительного лечения, оперативное вмешательство остается у большинства больных основным методом лечения.

Совершенствование хирургического лечения больных с СПКЯ осуществляется путем модернизации способов хирургического воздействия, при котором вместо бывшего ранее традиционным лапа-ротомного доступа все чаще используются методы эндоскопической хирургии с непосредственным воздействием на ткань яичников различных хирургических технологий (электропунктура, термокаутер, лазер). В процессе совершенствования хирургического лечения больных с яичниковой гиперандрогенией исследователи пришли к единодушному заключению о необходимости производства не простой, а расширенной клиновидной резекции яичников, в том числе с частичной демедулляцией, т.е. удалением в доступных пределах и мозгового слоя яичников.

С другой стороны, успехи клинической фармакотерапии стимулируют все более широкое использование попыток индуцирования овуляции у больных с СПКЯ с помощью медикаментозных средств. Следует отметить, что между этими двумя направлениями нет значительных противоречий, ибо постепенное расширение представлений о патофизиологии системных изменений при этом заболевании и возможность достаточно четкого выделения отдельных клинико-патогенетических его вариантов дают достаточно оснований для выбора хирургического метода воздействия для больных с яичниковой гиперандрогенией, неоперативных методов для лечения больных с надпочечниковой и центральной формами заболевания, а также для сочетанного применения хирургического и медикаментозного методов при более сложном патогенезе и резистентных по отношению к тому или иному воздействию формах.

Наш опыт подтверждает целесообразность последовательного применения консервативного и хирургического методов лечения, а также дополнительного воздействия консервативными средствами при неуспехе оперативного вмешательства. Вместе с тем углубление представлений о патобиологии заболевания и сопутствующих развитию СПКЯ метаболических нарушений дает основание для расширения спектра терапевтических воздействий не только для восстановления репродуктивной функции, которое, как правило, имеет временный характер, но также и для профилактики и существенного улучшения качества жизни этих женщин в последующие годы.

Частота восстановления репродуктивной функции после расширенной клиновидной резекции ПКЯ, осуществленной с использованием отдельными исследователями различных и иногда довольно широких критериев отбора пациенток для оперативного вмешательства, по данным литературы за период с 1970 по 1985 г., колебалась от 24 до 88%. Столь широкий диапазон приводимых данных обусловлен гетерогенностью больных по патогенезу заболевания, использованием различных методических деталей в процессе оперативного вмешательства, а также послеоперационной стратегией и продолжительностью наблюдения.

Наши собственные наблюдения касаются однородной по патогенетическим признакам когорты из 115 больных с СПКЯ, включенных в исследование на основании использования жестких критериев яичниковой гиперандрогении, в возрасте 26,6 ± 0,35 лет, подвергшихся расширенной клиновидной резекции яичников, при продолжительности наблюдения после операции от 3 до 13 лет (в среднем 6 лет). При анализе отдаленных результатов восстановление менструальной функции было отмечено у 90,9% больных, беременность наступила у 67,5 % женщин. При недостаточной эффективности оперативного вмешательства проведение у части больных дополнительно адъювантного лечения позволило добиться восстановления детородной функции в целом у 77,1 % оперированных женщин [72].

В этом исследовании изучение ежедневной динамики содержания гонадотропных гормонов в сыворотке крови у 6 женщин в 1-м цикле после операции выявило появление у 4 из 6 обследованных пациенток закономерной циклической секреции ЛГ и ФСГ с четким овуляторным пиком. Из них у 3 больных произошла овуляция с развитием полноценного желтого тела, в 2 наблюдениях имела место лютеинизация неразорвавшегося фолликула, а у одной больной цикл был ановуляторным. При повторном обследовании 3 из 6 женщин спустя год после операции у 2 была отмечена недостаточность люте-иновой фазы, у 3-й обследованной при регулярном ритме менструаций цикл оказался ановуляторным, хотя в 1-м цикле после расширенной клиновидной резекции яичников была зарегистрирована овуляция. Приведенные результаты, несмотря на их относительную малочисленность, дают реальное представление о ходе восстановления функции отдельных звеньев репродуктивной системы после расширенной клиновидной резекции ПКЯ. Очевидно, этот процесс продолжается у ряда больных в течение достаточно длительного времени и окончательная оценка эффекта операции возможна не ранее чем через 12-18 мес. с момента оперативного вмешательства.

Ретроспективный анализ морфологической структуры резецированной ткани яичников 57 больных и сопоставление полученных данных с ближайшими и отдаленными результатами операции позволили выделить три варианта заболевания.

Заболевание у 22 больных мы расценили как типичную форму СПКЯ. Клинические проявления появились вскоре после менархе, нарушения менструального цикла протекали по типу олиго- или аменореи, имелось первичное бесплодие. У 10 больных первые менструации были в 12-14 лет, у 8 - в> 15 лет, у 4 - в < 11 лет. У 8 из 11 женщин был евнухоидный тип морфограммы, у 2 - нормограмма с широкой грудной клеткой и лишь у одной - идеальный женский морфотип. Попытки гормонального лечения больных этой группы оказались безуспешными. В ткани яичников, наряду с характерными для ПКЯ изменениями, преобладали процессы склероза и дистрофии, примордиальные фолликулы располагались отдельно или гнездами и находились преимущественно на ранних стадиях развития. Во всех гистологических препаратах в большом количестве обнаруживались гиалиновые тела. По данным электронной микроскопии резецированной ткани яичников, у больных данной группы отмечен выраженный склероз с резкой коллагенсинтезиру-юшей трансформацией элементов внутренней оболочки фолликула. Отдаленные результаты оперативного лечения известны у 16 из 22 больных. Менструальный цикл восстановился у 15 пациенток, репродуктивная функция - у 9 из 15 живших регулярной половой жизнью женщин. После корригирующей терапии клостилбегитом беременность наступила еще у 2 больных.

У других 14 больных заболевание также проявилось в ближайшие годы после менархе. Кроме олиго- и аменореи отдельные пациентки страдали ациклическими или скудными менструальнопо-добными кровотечениями. Больные этой группы жаловались как на первичное, так и вторичное бесплодие. Гормональное лечение оказывало лишь временный эффект. В резецированной ткани яичников примордиальные фолликулы обнаруживались на более поздних, чем в предыдущей серии исследований, стадиях развития, включая обнаружение большого зрелого фолликула, который был выявлен в яичнике больной, получившей перед операцией клостилбегит. Явления склероза в яичниках данной группы больных были выражены в меньшей степени, чем у больных 1-й группы. В препаратах яичников 10 больных были найдены желтые или белые тела, свидетельствовавшие о произошедшей в прошлом овуляции. В отдаленные сроки наблюдения менструальный цикл нормализовался у 11 из 12 больных, детородная функция - у 7 из 10; после коррекции комбинированными эстроген-гестагенными препаратами беременность наступила еще у одной больной. Особенности течения заболевания и морфологического строения яичников у данной группы больных свидетельствовали о менее глубоких нарушениях в репродуктивной системе и расценивались как начальные стадии формирования СПКЯ.

У 21 больной первые клинические проявления заболевания выявились в более старшем возрасте, чем у представительниц двух первых групп, и были связаны с различными стрессовыми ситуациями (начало половой жизни, самопроизвольные и медицинские аборты, оперативные вмешательства) или возникли после хронических инфекционных заболеваний. Нарушения менструальной функции протекали по типу олигоаменореи. Первичным бесплодием страдали 15 больных, вторичным - 4. Гормональное лечение больных этой группы давало и регулирующий, и стимулирующий эффект, но последний был краткосрочным. В 1/3 наблюдений клинические явления заболевания и формирование СПКЯ произошли на фоне выраженных с периода менархе гипоталамо-гипофизарных нарушений; у большего числа больных период становления менструальной функции протекал без осложнений. У 50 % обследованных антропометрические кривые имели евнухоидный тип, у каждой 4-й пациентки была разновидность нормограммы с широкой грудной клеткой или идеальный женский морфотип. Морфологическая структура яичников больных этой группы выделялась наличием желтых и белых тел, которые были обнаружены в препаратах 11 больных, 8 из которых принимали гормональные препараты незадолго до операции. При электронной микроскопии ткани яичников обратила на себя внимание меньшая выраженность явлений фиброза. Отдаленные результаты изучены у 20 женщин. Менструальный цикл восстановился у 19 из 20 пациенток, детородная функция - у 8 из 19; после лечения клостилбегитом беременность наступила еще у одной женщины. В патогенезе заболевания данного контингента пациенток ведущую роль, по-видимому, играла дисфункция гипо-таламо-гипофизарной системы.

Результаты приведенных выше наблюдений отчетливо демонстрируют гетерогенность клинико-патогенетических проявлений даже при типичной форме СПКЯ на фоне яичниковой гиперандро-гении, различающихся в том числе и по глубине и тяжести патологического процесса.

В литературе появилось много сообщений о хирургическом лечении больных с ПКЯ лапароскопическим доступом, в том числе с использованием различных модификаций электрокаутеризации и лазерного воздействия. При диатермокоагуляции гонад в виде продольных и поперечных насечек коркового слоя проводится коагуляция атрезированных фолликулов путем множественной точечной электрокаутеризации коркового слоя яичников на глубину до 4 мм. После подобных вмешательств регулярные менструации устанавливаются в 57-86% случаев, беременность наступает у 41-69% женщин. Благоприятные результаты достигаются и после используемой во время лапароскопии термокаутеризации ПКЯ, что дает возможность последовательно, в 6-10 точках с каждой стороны, воздействовать и на мозговой слой яичников. Отсутствие спаечного процесса было подтверждено в последующем при контрольной лапароскопии на 8-й день после операции. У части больных с рецидивирующей ановуляцией, не реагировавших до операции на гормональные воздействия, в дальнейшем был отмечен положительный эффект от повторного медикаментозного лечения. В течение 1-го года после подобных комбинированных вмешательств наступление беременности было отмечено у 82,1% больных. Данные о возрастании чувствительности резистентных до операции ПКЯ к эндо- и экзогенным стимулам после лапароскопической электро-каутеризации подтверждены целым рядом исследований.

При оценке отдаленных последствий различных видов хирургических вмешательств, выполненных лапароскопическим доступом, представилась возможность получить представление о сравнительной частоте восстановления репродуктивной функции у 180 женщин (средний возраст - 29 ± 2,1 лет), оперированных при СПКЯ по поводу бесплодия. Из общего числа больных олигоменорея имела место у 85 % больных, дисфункциональные маточные кровотечения - у 7%, вторичная аменорея - у 8 %; гирсутизмом страдали 57 %, нарушениями жирового обмена - 53 % женщин; повышение уровня содержания тестостерона в плазме периферической крови отмечено в 60 % наблюдений. Облигатными критериями для включения в исследование служили УЗ-верификация ПКЯ и индекс ЛГ/ФСГ > 2,5. Показатели восстановления репродуктивной функции в отдельных группах обследованных колебались в небольших пределах. Так, после клиновидной резекции яичников беременность наступила у 47 (52,2 %) из 90 пациенток, после каутеризации яичников монополярным коагулятором - у 27 (45,0 %) из 60, после каутеризации яичников аргоновым лазером - в 14 (46,6 %) из 30 наблюдений. Период лактации после родов продолжался всего 1,2 ± 0,3 мес, а через 8-12 мес. после операции, так же как и после родов при успешном лечении бесплодия, отмечено возобновление клинических проявлений заболевания [52]. Таким образом, было получено еще одно подтверждение известного факта о временном эффекте любого вида терапевтического вмешательства при СПКЯ.

В другом исследовании, касавшемся более моногенной группы из 113 женщин с СПКЯ, отмечены более значимые результаты. После лапароскопии и коррекции ПКЯ методом монополярной электрокоагуляции менструальный цикл восстановился у 95,4 % пациенток и беременность наступила у 63,8 % живших половой жизнью женщин. В последние годы появились также публикации о лечении больных с ПКЯ лапароскопической лазерной вапоризацией, которой подвергаются в яичниках все видимые кисты. При этом общее количество вапоризированных мест на один яичник составляет от 25 до 40. Согласно приводимым авторами одного из подобных исследований данным, после операции у 60 из 85 больных восстановилась овуляция и за 6 мес. наблюдения после операции беременность наступила у 56 % женщин.

Резюмируя данные об эффективности различных методов хирургического воздействия, можно сделать общее заключение, что у больных с типичными клиническими проявлениями СПКЯ, так же как и у значительной части больных с другими клинико-патогене-тическими вариантами заболевания, резистентных к лечению кло-мифеном, оперативное вмешательство (расширенная клиновидная резекция, частичная демедулляция, лапароскопическая термокау-теризация или лазерная вапоризация) служит методом выбора. Под влиянием удаления гиперплазированной тека-ткани независимо от избранной методики снимается блокада гипофизарно-гипоталами-ческой системы и у резистентных к гормональным воздействиям больных восстанавливается чувствительность к экзогенным гормонам, что, в свою очередь, способствует повышению эффективности комбинированного лечебного воздействия.

Восстановление специфических функций репродуктивной системы после клиновидной резекции ПКЯ сопровождается восстановлением пульсирующего ритма секреции ГЛ. Изучение этого феномена было проведено у части женщин с СПКЯ до и спустя 7-8 дней после операции, тогда как у других - после 30-дневного лечения спиронолактоном и определения содержания в плазме крови ЛГ и половых гормонов каждые 15 мин в течение 2-4 ч. После операции снижение уровня тестостерона и андростендиона было отмечено уже в течение первых 3-4-х дней с последующим спонтанным восстановлением овуляции, снижением уровня Э, к 7-8-му дню послеоперационного периода. Особого внимания после клиновидной резекции яичников заслуживает существенное снижение уровня ЛГ с одновременным уменьшением частоты и амплитуды импульсных его выбросов у части обследованных. На фоне лечения спиронолактоном в параллельном исследовании овуляция была зарегистрирована у 2 больных спустя 45 и 58 дней, чему предшествовало появление к 30-му дню лечебного воздействия аналогичных описанным выше изменений характера импульсной секреции гонадотропинов и снижения уровня тестостерона. Таким образом, механизм терапевтического эффекта, развивающегося после клиновидной резекции яичников, идентичен влиянию аГнРГ на гипоталамические структуры ЦНС и обусловлен снятием тормозящего влияния андрогенов на гипоталамические центры вследствие удаления тканей, являющихся источником избыточной продукции этих гормонов.

Отдаленные последствия лапароскопических вмешательств у 116 больных с СПКЯ были подвергнуты анализу соответственно срокам наблюдения после операции: менее 1 года, 1-3 года и 4-9 лет [96]. На протяжении этого периода времени частота восстановления регулярных менструаций возросла с 8,3 до 67 %, спонтанное наступление беременности в течение 1-го года наблюдения произошло у 49 и 38 % обследованных в пределах 2-го и 3-го года после операции. Уменьшение гирсутизма отмечено в каждом третьем наблюдении.

При ретроспективном изучении с помощью лапароскопии возможных причин нарушений репродуктивной функции у 78 женщин, подвергавшихся ранее оперативным вмешательствам на ПКЯ, основными являются спаечный процесс, обусловливающий трубноперитонеальное бесплодие, и прогрессирование нейроэндо-кринных нарушений [3]. Подобные наблюдения свидетельствуют о целесообразности мониторинга больных в пределах 1-го года после операции и повторной лапароскопии при отсутствии эффекта от восстановительных мероприятий в течение ближайших 12-24 мес. после окончания лечебного воздействия.

Детальный анализ причин отсутствия восстановления репродуктивной функции после оперативных вмешательств у женщин с СПКЯ и бесплодием способствует дальнейшему уточнению патогенетического варианта заболевания. По данным наблюдения за 138 больными с СПКЯ, оперированными на фоне яичниковой гиперандрогении, и 137 с СПКЯ, развившимся на фоне эндокрин-но-обменной формы гипоталамического синдрома, были выявлены следующие патологические состояния репродуктивной системы: ановуляция (34,5 % наблюдений), перитубарные и периовариальные спайки (34,2%), гиперпролактинемия (11%), эндометриоз (18,3%) и, реже, кисты яичников (1 %). Последующее использование широкого спектра лечебно-восстановительных мероприятий соответственно выявленной патологии позволило у части пациенток добиться положительных результатов [91].

На фоне широкого внедрения вспомогательных репродуктивных технологий в клиническую практику при нарушениях репродуктивной функции пациентки с СПКЯ стали постепенно вовлекаться в программы ЭКО и ПЭ (экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов). Опыт одной из групп исследователей [42] был основан на стимуляции суперовуляции в 114 циклах при кломифен-резистентной форме заболевания и 197 циклах у женщин с другими формами бесплодия. В обеих сериях исследования были получены аналогичные результаты: при СПКЯ беременность наступила в 31 % наблюдений, при неизмененных яичниках - в 29,6 %. В исследовании были установлены преимущества использования препаратов так называемого чистого ФСГ в сочетании с предварительной десенси-тизацией гипофиза аГнРГ. При этом в ходе наступивших в последующем беременностей была отмечена высокая частота многоплодия (в 22 из 36 наблюдений) и спонтанных прерываний беременности в I и II триместрах (44 % случаев). В ретроспективном исследовании, проведенном этими же авторами по принципу случай-контроль, были сопоставлены исходы беременности у 33 женщин с ПКЯ и у 66 группы контроля. На протяжении I и II триместров различий в уровне АД и содержании глюкозы в крови выявлено не было, но вместе с тем в течение III триместра и в процессе родового акта отмечался значительно более высокий уровень АД у женщин с СПКЯ в сравнении с контрольной группой.

Эффективность программы ЭКО и ПЭ зависит от продолжительности и компонентов проведенного ранее консервативного лечебного воздействия (табл. 4.3).

Более благоприятные результаты с помощью ЭКО и ПЭ были получены у пациенток, не получавших до включения в программу предварительного лечения или лечившихся консервативными методами < 1 года, а также при преимущественно центральной форме заболевания, тогда как группа пациенток, подвергавшихся ранее клиновидной резекции яичников, в прогностическом отношении наименее благоприятна. Таким образом, осуществление индивидуального подбора оптимальной схемы стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ в зависимости от клинико-патогенетической формы заболевания, метода и длительности предшествующего лечения позволяет повысить эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ и избежать необоснованного применения дорогостоящих лекарственных препаратов.

Особое место в рассматриваемой проблеме занимает вопрос о риске развития синдрома гиперстимуляции и возникновения фолликулярных кист в ПКЯ в ходе индукции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. По данным лаборатории эмбриологии НЦ АГиП РАМН [40], синдром гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ развивается (вне непосредственной зависимости от использованных с целью индукции овуляции схем) в 1,5 раза чаще, чем, например, у женщин с трубным фактором бесплодия, - в 33,9 и 23,9 % наблюдений соответственно. В литературе приводятся также данные о том, что частота обнаружения фолликулярных кист в яичниках после внутримышечного введения 3,75 мг аГнРГ (леупролида ацетата) в 1-й день менструального цикла составляет 15,5 %. Авторы этого исследования изучили в 90 индуцированных циклах состояние фолликулов на 15-й день после введения аГнРГ с помощью трансвагинального УЗИ с одновременным определением концентрации Э2 в плазме периферической крови. Диаметр образовавшихся к этому времени 14 кист был > 20 мм, причем у 11 женщин уровень Э2 в периферической крови составил > 35 пг/мл и у 3 - < 35 пг/мл. С учетом этих данных режим введения аГнРГ был изменен, и последующее назначение препаратов гонадотропных гормонов производилось только при уровне Э2 < 35 пг/мл; в остальных же случаях дальнейшее воздействие откладывалось до достижения указанного уровня, что потребовало в среднем 5,8 ± 2,9 дней. В обеих сериях исследования осуществленное подобным образом воздействие стимулировало овуляцию: 4 беременности наступили при уровне Э2 > 35 пг/мл и 1 - при более низком уровне эстрогенных влияний. Исследование подтвердило правомочность и целесообразность использования подобного упрощенного скрининга при индуцировании овуляции у женщин с высоким риском гиперстимуляции яичников.

Сравнительное изучение результатов различных видов лечебного воздействия при СПКЯ свидетельствует о том, что медикаментозные воздействия могут в определенной мере способствовать достижению кратковременного эффекта - восстановлению овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем, несмотря на ближайшие эффекты, по справедливому утверждению одного из исследователей, поликистозные яичники остаются поликистозными яичниками.

Таким образом, современные представления о лечении ПКЯ сводятся к общепризнанной точке зрения о преимуществах хирургического воздействия у большинства женщин, особенно при недостаточном эффекте от применения современных лекарственных препаратов.

Несмотря на наличие отдельных публикаций, внимание к особенностям течения беременности и, особенно, состоянию потомства, родившегося у женщин с СПКЯ после лечения бесплодия, следует считать недостаточным. Это относится и к пациенткам, получавшим коррекцию метаболических нарушений при индуцированной беременности, особенно при сочетании в генезе заболевания яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении. В повседневной практике отмечаются и довольно высокий процент репродуктивных потерь, и различные нарушения периода раннего развития. В одном из немногочисленных наблюдений относительно состояния потомства/девочек, родившихся у 57 женщин с СПКЯ, страдавших бесплодием в течение 3-7 лет и имевших осложненное течение беременности, в 42 наблюдениях было отмечено рождение детей с признаками церебральной патологии в перинатальном периоде. В процессе наблюдения в течение 1-го года жизни авторами отмечены выраженные нарушения со стороны гонадотропной и пролактинсекретирующей функций гипофиза [64]. Результаты этих исследований требуют дальнейшего подтверждения с позиций доказательной медицины. Вместе с тем они перекликаются в определенной степени с данными обследования подобного контингента девочек в более позднем возрасте. У дочерей женщин, родивших после клиновидной резекции ПКЯ, отмечены такие нарушения, как изолированное пубархе, ГСППС, ПКЯ [48].

Изучение потомства женщин с СПКЯ в анамнезе показало, что формирование заболевания происходит в детском возрасте и даже в процессе внутриутробного развития [134]. Несмотря на отсутствие ясности в этиологии СПКЯ, имеется достаточно информации о наличии нарушений со стороны секреции яичниками андрогенов, проявления которых хотя и манифестируют у девочек в пубертатном периоде, но, по-видимому, имеют истоки в периоде внутриутробного развития. В свете современной доказательной медицины приводимые в литературе в этом направлении сведения пока еще не могут считаться достаточно убедительными и требуют дальнейшего, углубленного, изучения, особенно применительно к особенностям становления репродуктивной системы.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что девочки, родившиеся от матерей, страдавших СПКЯ, наследуют предрасположенность к нарушениям репродуктивной системы. Данные дерматоглифического исследования больных женщин и их потомства дают основание считать, что формирование кожного рисунка у потомства больных с ПКЯ, так же как и наследование энзимного дефекта в ткани яичников, происходит, по-видимому, под влиянием генетических факторов у плодов обоего пола. Таким образом, заболевание может наследоваться не только по женской, но и по мужской линии. Сравнительные параллельные исследования дермато-глифов пробандов с СПКЯ, их матерей (из когорты с верифицированной ЛМ) и отцов выявили отличия кожного рисунка их ладоней от нормального женского фенотипа с приближением к мужскому фенотипу, а по ряду параметров - сходство с дерматоглифиограм-мами отцов. Таким образом имеются основания для предположений относительно возможного влияния аллельного типа Х-хромосомы отцов на развитие гиперандрогении у их дочерей.

Особого внимания заслуживают данные изучения течения заболевания у 40 подростков с СПКЯ с 14-15 лет с наблюдением их в течение последующих 6-20 лет [27]. В начале наблюдения больные предъявляли жалобы на нерегулярные менструации, повышенную утомляемость, головную боль, избыточный рост волос на теле (65 %), избыточную массу тела (47 %), повышенную раздражительность. Одновременно с этим при анкетировании подростки с СПКЯ отмечали, как правило, более низкое качество жизни. В анамнезе менархе у всех больных было своевременным (13,1 ± 0,6 лет), и развившиеся в последующем нарушения менструального цикла в большинстве случаев протекали по типу олигоменореи. С помощью УЗИ была выявлена типичная для ПКЯ структура яичников, а индекс ЛГ/ФСГ превышал 2,5 в каждом 4-м наблюдении. Терапевтическая стратегия осуществлялась соответственно возрасту пациенток и начиналась с мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений и снижение массы тела. На последующих этапах проводилась стимуляция овуляции и лапароскопическое воздействие в виде клиновидной резекции яичников.

Динамическое наблюдение за данной когортой пациенток позволило авторам прийти к заключению относительно однотипного характера заболевания в подростковом и зрелом возрасте. Вместе с тем при своевременном начале лечебного воздействия в периоде полового созревания, в зрелом возрасте удалось восстановить нарушенную детородную функцию и способствовать наступлению беременности у 28 (70 %) из 40 женщин с СПКЯ и бесплодием. Что же касается самих больных с СПКЯ, то после беременности и родов у большинства из них возобновились нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (86 %) и развилось вторичное бесплодие (92%). Следовательно, систематическое наблюдение за женщинами с СПКЯ и их потомством в значительной степени связано с необходимостью предупреждения и возможно более раннего выявления сопутствующих метаболических нарушений, диабета и гиперпластических процессов в органах-мишенях. Поскольку женщины, подвергавшиеся различным видам лечебного воздействия в связи с СПКЯ, составляют группу высокого риска по развитию гиперпластических процессов в гормонозависимых структурах репродуктивной системы, следует полагать, что и их дочери нуждаются в систематическом наблюдении детского гинеколога в целях раннего выявления и своевременной коррекции нарушений репродуктивной системы в периоде полового созревания.

В свете отдаленных последствий СПКЯ публикуемые в настоящее время систематические обзоры данных литературы с позиций доказательной медицины привлекают внимание врачей и исследователей к факторам риска развития трех основных патологических состояний, развивающихся у женщин старших возрастных групп, - сердечно-сосудистых заболеваний, ИР или диабета 2-го типа и рака эндометрия. В связи с этим закономерно возникает вопрос о том, насколько своевременная модификация факторов риска этих состояний может оказать влияние на качество жизни данного

контингента женщин в последующем и способствовать более благоприятным исходам и более позднему (отсроченному) развитию этих нарушений в старшем возрасте [220].

Существенно более высокий риск нарушенной толерантности к глюкозе и развития диабета 2-го типа встречается среди данного контингента женщин во всех весовых категориях и в молодом возрасте. Нарушенная толерантность к глюкозе выявляется почти у каждой 2-й страдавшей СПКЯ женщины, а диабет 2-го типа с наклонностью к более раннему развитию - в 7,5-10 % наблюдений. Вместе с тем при отсутствии ожирения нарушение толерантности к глюкозе обнаруживается у 10,3 % женщин, а диабет 2-го типа - только 1,5% наблюдений.

В рамках отдаленного прогноза при СПКЯ важное значение имеет коррекция сопутствующих этому заболеванию метаболических нарушений у женщин любого возраста, так как в литературе появились сведения о повышении у них в 7 раз риска ИБС и инфаркта миокарда, а к возрасту 40 лет у 40 % из них развивается состояние ИР или даже диабет 2-го типа [105, 153]. Вместе с тем наблюдение 786 женщин с СПКЯ, диагностированных в Великобритании в период 1930-1979 гг. и находившихся под наблюдением в среднем свыше 30 лет, показало, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у данного контингента женщин существенно не превышает аналогичный показатель в среднем по популяции, несмотря на тесную связь этого состояния с диабетом, аномалиями липидного обмена и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Высказывается даже предположение, что характерный эндокринный профиль данного контингента женщин служит в какой-то степени защитой от заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Для повседневной клинической практики в свете рассматриваемой проблемы важное значение имеет определение сопутствующей диабету 2-го типа ИР, которая способствует появлению гиперинсу-линемии и тем самым оказывает влияние на секрецию андрогенов в яичниках путем стимуляции яичникового энзимного комплекса цитохрома Р450с17а или непосредственно, или через стимуляцию секреции ЛГ гипофизом. Однако определение ИР относится к числу дорогостоящих лабораторных технологий. В связи с этим для использования в обычных условиях рекомендован более простой, но несколько менее чувствительный метод исследования содержания инсулина в сыворотке крови натощак, значения которого при наличии слабой ИР находятся в пределах 72-100 пмоль/л, а при более высоких значениях свидетельствуют о наличии тяжелых нарушений. Точность метода возрастает при 3-кратном определении инсулина в пробах крови, полученных через каждые 10 мин. Наряду с этим может быть рекомендован и другой тест - определение инсулина через 1-2 ч после нагрузки глюкозой. В этом случае пик сывороточного инсулина > 718 пмоль/л служит свидетельством наличия ИР.

Накопление все более убедительных данных относительно связи между развитием СПКЯ и наследуемой резистентностью к действию инсулина, усугубляющейся в зависимости от образа жизни (малая подвижность, диетические нарушения, ожирение), аналогично тому, как это происходит при диабете 2-го типа, инициировало ряд исследований по применению у женщин с СПКЯ противодиабетической терапии. В связи с этим появились данные о том, что изменение образа жизни и снижение массы тела сами по себе могут привести не только к снижению уровня инсулина и гиперлипидемии, но также способствовать снижению уровня андрогенов и ЛГ, восстановлению менструального цикла и фертильности.

Восстановление репродуктивной функции и лечение гирсутиз-ма не являются единственными аспектами проблемы ПКЯ. Не менее важное значение имеют и онкологические аспекты. Основанием для определенной онкологической настороженности могут служить такие факторы, как выявление морфофункциональной патологии по типу ПКЯ у части пациенток с опухолевыми заболеваниями матки и яичников и сопутствующими метаболическими нарушениями, достаточно высокая степень риска развития рака эндометрия и значительная отягощенность патологией репродуктивной системы данного контингента женщин в старшем возрасте. Относительная гиперэстрогения, встречающаяся у больных с СПКЯ в репродуктивном возрасте, сохраняет патогенетическое значение и в последующие годы жизни женщины независимо от установления после операции регуляторных овуляторных циклов и реализации детородной функции. Отдельными авторами отмечается тенденция к позднему наступлению менопаузы и выявлению высокой частоты заболеваний органов-мишеней (ЛМ и/или внутренний эндометриоз матки, гиперпластические процессы молочных желез).

На протяжении многих лет внимание врачей и исследователей привлечено к риску развития рака эндометрия у больных с СПКЯ. В одном из обзоров приведены данные исследования у 136 японских женщин с раком эндометрия такого маркера, как р53, а также ЭР и ПР и отмечено преобладание в анамнезе нескольких факторов риска этого заболевания: бесплодие, избыточная масса тела, гипертензия, диабет, поздняя менопауза, встречающихся и при СПКЯ. Иммуно-гистохимически экспрессия ЭР (р < 0,05) и ПР (р < 0,01) более часто отмечалась у женщин пременопаузального нежели постменопау-зального возраста, тогда как избыточная экспрессия р53, наоборот, отмечена в 27,2 % наблюдений у женщин в постменопаузе и только в 7,1 % в пременопаузальной группе. В другом исследовании было показано, что наличие повышенного уровня содержания андростен-диона в периферической крови способствует возрастанию риска рака эндометрия в 3,6 и 2,8 раза у женщин пре- и постменопаузаль-ного возраста соответственно (р < 0,01 и р < 0,001). В то же время риск рака эндометрия снижается у женщин постменопаузального возраста при более высоком уровне ТЭСГ и, наоборот, повышается при избыточной массе тела [220].

Таким образом, рассмотренные в настоящей главе материалы свидетельствуют о том, что пациентки со сложным и многокомпонентным патогенезом СПКЯ и их потомство должны служить предметом пристального внимания врачей, начиная с детского и до постменопаузального возраста.

книга

Магний является одним из жизненно важных микроэлементов, четвертым по распространенности катионом в организме и находится в основном в костной, мышечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния в организме содержится в плазме и эритроцитах. Около 60% магния, содержащегося в плазме, находится в ионизированном состоянии, а остальной связан с альбумином или находится в комплексе с ионами - в основном с цитратом и фосфатом [15].

Магний участвует в регуляции обменных процессов в организме: в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот) и электролитном обменах. Кроме того, он является кофактором множества ферментов, выполняет роль антагониста кальция и принимает участие в расслаблении мышечных волокон, кроме сердечной мышцы. Магний также снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях, влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в частности, за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Защитное действие магния на нейроны проявляется ингибированием кальциевых каналов и антагонизмом с рецептором N-метил-D-аспарагиновой кислоты [15].

В зарубежной литературе используются многочисленные единицы измерения дозы магния (таблица). Суточная потребность в магнии составляет 350 мг для мужчин и 280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в полтора раза (360-400 мг/сут).

При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30-40 мг/л [15]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30-35%.

Регуляция содержания магния зависит от почечной экскреции. Избыток плазменного кальция и магния активирует кальциевый рецептор в почках и усиливает тем самым диурез с целью удаления избытка обоих ионов. Таким образом, магний приводит к усилению собственного клиренса при нормальной функции почек.

Общепринятый уровень плазменного магния составляет 0,75-1,0 ммоль/л. Однако магний является внутриклеточным ионом, поэтому его недостаток в организме может присутствовать даже при нормальном и повышенном уровне плазменного магния [15].

Выявлено, что уровень магния снижается во время беременности, достигая минимального значения к концу I триместра, частично вследствие дилюции и выхода во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния. Дефицит магния имеет многочисленные последствия, включая состояние хронической усталости, делирий, слабость и судороги, нарушенный метаболизм глюкозы, разнообразные аритмии, сосудистые расстройства и нарушения электролитного обмена, в особенности калия. К непосредственным проявлениям дефицита магния чаще всего относится быстро развившийся недостаток магния в организме, который приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Клинически он проявляется мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Дефицит магния во время беременности может приводить к развитию плацентарной недостаточности, преэклампсии вследствие спазма маточных артерий и синдрому задержки развития плода [15]. Также магний оказывает значительное влияние на состояние соединительной ткани. При беременности длительный дефицит магния может провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период быстрого роста груди, увеличения матки. Роды у женщин с дефицитом магния чаще осложняются разрывами промежности [5, 8].

В акушерстве магний применяется с двумя основными целями - как токолитик в виде сульфата магния (или хлорида магния в растворах для в/м и в/в инфузий) и как заместительная терапия для нутрициальной поддержки и рационального питания. Рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка.

При отсутствии заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам (или кормящим матерям) - 10-15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10-15 мг/кг/сут. Для подбора диеты следует учитывать количественное содержание магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т. д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния.

При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т. д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Следует отметить, что дефицит магния летом встречается реже и проявляется он легче, чем зимой [7]. В одном и том же виде продукта концентрация магния может значительно колебаться. Определенное значение при составлении диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния. К водам, содержащим значительное количество магния, относятся «Баталинская» (Mg - 1,52 г/л), «Донат», «Словения» (Mg - 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины, «Пятигорск» (Mg - 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg - 0,23 г/л), а также крымский нарзан и кисловодские нарзаны. Все остальные воды имеют, как правило, очень низкое содержание магния.

Следует отметить, что почти все витаминно-минеральные комплексы для беременных содержат магний в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, недостаточно изучены, отсутствуют данные о проведении адекватной очистки этих препаратов от вредных примесей, в частности от свинца. А у беременных женщин недопустимо использовать биологически активные добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных. Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и проводится для коррекции его нормального уровня и восстановления физиологических процессов, в которых магний принимает активное участие [7]. По данным доказательной медицины внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и для ребенка, поэтому вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов остается актуальным. Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема внутрь.

Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния рассматривают как самостоятельный вид метаболической заместительной терапии и не смешивают с введением высоких доз сульфата магния с токолитической целью. Для обеспечения нутрициальной поддержки у беременных и детей при дефиците магния разработаны различные препараты. Одним из таких препаратов, широко используемых в акушерстве и гинекологии, является комбинированный препарат органической соли магния второго поколения (лактат или пидолат) и витамина B6 (пиридоксина). К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму - органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [4, 7]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз (в 5-6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.

Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту. Пиридоксин является хорошим магнезиофиксатором, потому что он улучшает биодоступность магния, магний образует хорошо всасывающиеся комплексы с витамином, кроме того, витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются друг с другом и имеют сходную клиническую картину. Немаловажным является и то, что витамин B6 образует биокоординационную связь сразу с четырьмя атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток.

Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат и магния пидолат. Содержание элементного магния в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г содержит 27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие 0,15 г - 24,3 мг; магния оротат, таблетки 0,5 г - 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г - 49,7 мг; магния лактат - 48 мг [9].

По данным ряда авторов, нежелательные проявления совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а назначение беременным препаратов магния, начиная с 4-5 недели беременности, приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [5-7]. Гипомагнезиемия приводит к задержке развития плода из-за недостаточной передачи магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объема циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и к усилению трансмембранного обмена.

Данные метаанализа пяти плацебо-контролируемых исследований по применению органических солей магния 2-го поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг, 2 раза в день) у беременных представляют высокий уровень достоверности. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером) [30].

В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок магния во время беременности на ее исход и состояние беременной и плода, было включено 7 исследований (2689 женщин). По результатам объединенного анализа исследования, имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что прием магния до 25 недели беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57-0,94) и детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46-0,96). Более того, эти женщины реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-0,89) и реже у них наблюдались дородовые кровотечения (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90). В остальных шести исследованиях различия в эффектах магния и плацебо были статистически незначимыми. Таким образом, эффективность добавок магния требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством дизайна [2].

Другим частым применением магния в акушерстве является его использование в качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны преимущества перед симпатомиметиками [16], однако в других исследованиях результаты оказались противоположными [28] или сопоставимыми [19] при сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ проведена сравнительная оценка токолитической активности магния сульфата и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность магния оказалась выше [23]. Однако не во всех исследованиях доказана эффективность терапии магнием сульфатом в предотвращении преждевременных родов.

Для оценки эффективности и безопасности назначения сульфата магния у женщин с угрожающими преждевременными родами в базе данных «Кохран» был проведен метаанализ, проанализировано 23 исследования, включивших более 2000 женщин. Лишь 9 исследований соответствовали критериям высокого качества. В результате анализа было выявлено, что магния сульфат не замедляет и не предотвращает преждевременные роды, однако его использование сопряжено с отсутствием положительного влияния на заболеваемость и увеличением смертности новорожденных. Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов введения препарата [1, 2, 22].

Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия - тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Патогенез эклампсии сложен, недостаточно изучен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. К механизмам действия магния сульфата при эклампсии относятся подавление синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием, приводящие к дилятации сосудов, улучшение кровотока в системе «мать - плацента - плод» и церебрального кровообращения [13, 18], еще одним возможным механизмом действия магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке крови, сниженного у женщин с преэклампсией [1, 14].

Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное снижение материнской смертности показаны в известном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в два раза уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных побочных реакций [20].

При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом количестве исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами [21, 25]. Так, по данным пяти исследований, включивших наблюдения за 1236 женщинами [30], было показано, что терапия магнием ведет к значимому снижению частоты судорог по сравнению с диазепамом и, как следствие, приводит к снижению материнской смертности. При сравнении эффекта магнезиальной терапии и литических смесей также было показано преимущество магния сульфата, так как он оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени угнетал дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [27].

Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели магния сульфат [12]. Стандартная дозировка магния в качестве антиконвульсанта предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1-2 г/час. Однако есть данные об эффективности более низких, даже половинных доз препарата для предупреждения судорог и снижения смертности с 16% до 8% [11]. Пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы магния (2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [1, 29].

Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертензии у беременных. На этом основано применение магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная активность магния сопоставима с метилдопой [1, 10, 17, 24].

Дефицит магния также ассоциируется с синдромом внезапной смерти новорожденного (СВСН). СВСН может быть вызван снижением терморегуляторных механизмов в бурой жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки. Различают две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а гипертермическая связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые формы СВСН могут развиться вследствие хронического дефицита магния у матери, вызывая хронический дефицит этого микроэлемента у новорожденного и приводя к нарушению терморегуляции и изменению температурной точки. Профилактика СВСН, вызванного дефицитом магния, у новорожденного может быть проведена с помощью заместительной терапии магнием у матери [15].

За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а также обезвоживания, гипермагниемия у беременных является ятрогенно-спровоцированным состоянием, при котором необходимо исключить прием магнийсодержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также внутривенное введение сульфата магния. К противопоказаниям магнезиальной терапии у беременных относятся кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. Причем почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в два часа) является абсолютным противопоказанием, в т. ч. и для применения магнийсодержащих препаратов 2-го поколения для приема внутрь. Внутривенное введение растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии, тромбоцитопении противопоказано [1, 15].

В России широко распространено внутримышечное введение некоторых препаратов магния, однако в развитых странах оно не применяется по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения и возможности развития абсцесса [3, 4]. Парентеральная терапия магнием показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (преэклампсии) или ургентных состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, препараты магния для приема внутрь рассматриваются, прежде всего, как эффективная нутриционная коррекция и витамино- и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии тяжелых осложнениях беременности.

Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния может приводить к серьезным осложнениям беременности и неблагоприятным исходам у матери, плода и новорожденного и должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, компенсирован приемом специальных препаратов магния. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике имеются спорные вопросы и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины.