Дегенеративные изменения эпителия шейки матки

Желтое тело. Механизмы формирования и регресса

Л.А. Марченко
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН
(дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва, 2000

Желтое тело следует рассматривать как последнюю стадию дифференцировки примордиального фолликула и как один из главных эндокринных компонентов яичника. Желтое тело - преходящая структура, периодически формирующаяся и подвергающаяся инволюции.

Процесс формирования, функционирования и регресса желтого тела находится под строгим контролем гипофиза, яичников, иммунной системы и факторов роста. Физиологическая целесообразность желтого тела заключается в секреции стероидов и пептидов, которые совершенно необходимы для пролонгирования беременности (1).

С гистологической точки зрения в формировании и развитии желтого тела различают четыре стадии - стадию пролиферации и васкуляризации (ангиогенез), железистого метаморфоза или собственно лютеинизации, стадию расцвета и обратного развития или регресса (2). Еще до разрыва овуляторного фолликула и выхода яйцеклетки клетки гранулезы начинают увеличиваться в размерах и приобретают характерный вакуолизированный вид, в них накапливается пигмент желтого тела - лютеин, который и определяет в последующем новый этап эволюционного преобразования первичного фолликула в самостоятельную анатомическую единицу - желтое тело, а процесс этой трансформации принято именовать лютеинизацией (3).

Разрыв стенки овулирующего фолликула представляет собой сложный многокаскадный процесс, суть которого сводится к созданию определенных условий, в результате которых происходит прогрессирующая дегенерация клеток верхушки преовуляторного фолликула. Этап декомпозиции первично сводится к постепенному изменению основной межклеточной субстанции соединительной ткани с одновременной диссоциацией фибриллярных и клеточных компонентов. Дегенеративные изменения протекают в поверхностном эпителии, клетках теки и гранулезы, в фиброцитах кортикальной области фолликула. Диссоциация волокон и клеток и деполяризации межклеточной основной субстанции в соединительной ткани белочной оболочки усиливается за счет инфильтрации жидкостью перифолликулярных зон (4). Механизм разрушения коллагенового слоя стенки фолликула - гормонально-зависимый процесс, в основе которого лежит адекватность фолликулярной фазы. Предовуляторный выброс ЛГ стимулирует повышение концентрации прогестерона к моменту овуляции. Благодаря первому пику прогестерона повышается эластичность фолликулярной стенки; ФСГ, ЛГ и прогестерон совместно стимулируют активность протеолитических ферментов. Активаторы плазминогена, секретируемые клетками гранулезы, способствуют образованию плазмина. Плазмин вырабатывает различные коллагеназы. Простагландины Е2 и F2α способствуют вытеснению скопления клеточной массы ооцита. Для того, чтобы не произошла преждевременная лютеинизация неовулирующего фолликула, яичник должен секретировать определенное количество активина (3).

Полость совулировавшего фолликула спадается, а стенки его собираются в складки. Вследствие разрыва сосудов в момент овуляции в полость постовуляторного фолликула происходит кровоизлияние. В центре будущего желтого тела появляется соединительно-тканный рубец - стигма. Согласно воззрениям последних 25 лет, овуляция не является совершенно необходимым условием для лютеинизации фолликула, т.к. желтые тела могут развиваться и из неовулировавших фолликулов (5).

В течение первых трех дней после овуляции клетки гранулезы продолжают увеличиваться в размерах (с 12-15 до 30-40 m).

Стадия васкуляризации характеризуется быстрым размножением эпителиальных клеток гранулезы и интенсивным врастанием между ними капилляров. Сосуды проникают в полость постовуляторного фолликула со стороны thecae internae в лютеиновую ткань в радиальном направлении. Каждая клетка желтого тела богато снабжена капиллярами. Соединительная ткань и кровеносные сосуды, достигая центральной полости, заполняют ее кровью, окутывают последнюю, ограничивая от слоя лютеиновых клеток. В желтом теле - один из самых высоких уровней кровотока в организме человека. Формирование этой уникальной сети кровеносных сосудов заканчивается в течение 3 - 4 дней после овуляции и совпадает с периодом расцвета функции желтого тела (6).

Ангиогенез состоит из трех фаз: фрагментации существующей базальной мембраны, миграции эндотелиальных клеток и их пролиферации в ответ на митогенный стимул. Ангиогенная активность находится под контролем основных факторов роста: фактора роста фибробластов (FGF), эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF), инсулин подобного фактора роста-1 (IGF-1), а также цитокинов, таких как тумор некротического фактора (TNF) и интерлейкинов (IL1-6) (7).

Между 8 и 9 днями после овуляции отмечается пик васкуляризации, который ассоциируется с пиком секреции прогестерона и эстрадиола.

Процесс ангиогенеза способствует превращению аваскуляризированной гранулезы в обширно васкуляризированную лютеиновую ткань, что крайне важно в связи с тем, что стероидогенез (выработка прогестерона) в яичнике зависит от поступления в нее с током крови холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Васкуляризация гранулезы необходима для того, чтобы ХС и ЛПНП достигли желтых клеток и обеспечили доставку субстрата, необходимого для синтеза прогестерона. Регуляция связывания рецепторов ЛПНП осуществляется благодаря постоянному уровню ЛГ. Стимуляция рецепторов ЛПНП возникает в клетках гранулезы уже на ранних этапах лютеинизации в ответ на овуляторный выброс ЛГ (8).

Иногда врастание сосудов в первичную полость может привести к кровотечению и острому хирургическому вмешательству по поводу "апоплексии яичника". Подобный риск внутрияичникового кровотечения повышается на фоне терапии антикоагулянтами и у больных с геморрагическими синдромами. Единственным эффективным методом лечения подобных повторяющихся состояний является подавление овуляции современными КОК.

С момента продукции желтым телом прогестерона можно говорить о стадии расцвета желтого тела, продолжительность которого ограничивается 10-12 днями в случае, если не произошло оплодотворение. С этого периода желтое тело представляет собой временно существующую железу внутренней секреции диаметром 1,2-2 см.

Таким образом, процесс лютеинизации способствует превращению фолликула из эстроген-секретирующего органа, регулируемого преимущественно ФСГ, в орган, чьей функцией в основном является секреция прогестерона, который находится под контролем ЛГ (9).

Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, т.е. беременность не наступила, желтое тело переходит в стадию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, при этом наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещает их и желтое тело постепенно превращается в гиалиновое образование - белое тело (corpus albicans). Молекулярно-биологические исследования последних лет показали значение апоптоза в процессе регресса желтого тела (10).

С точки зрения гормональной регуляции период регресса желтого тела характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующее снижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстрому повышению частоты секреции ГнРГ и гипофиз освобождается от торможения отрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции ГнРГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул.

Простагландин F2α, окситоцин, цитокины, пролактин и радикалы О₂ обладают лютеолитическим эффектом, поэтому становится понятным частое развитие недостаточности желтого тела у пациенток с острыми и хроническими воспалительными процессами придатков (11, 12).

Клеточный состав желтого тела неоднороден. Оно состоит из нескольких типов клеток, часть из которых транзитом попадает из кровяного русла. Это прежде всего паренхиматозные клетки (текалютеиновые и гранулезолютеиновые), фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки, макрофаги, перициты (13).

В желтом теле выделяют лютеиновые и паралютеиновые клетки. Истинные лютеиновые клетки расположены в центре желтого тела, имеют в основном гранулезное происхождение и продуцируют прогестерон и ингибин А. Паралютеиновые клетки расположены по периферии желтого тела, имеют текальное происхождение и в основном секретируют андрогены (14).

Различают два типа желтых клеток: большие и маленькие. Большие клетки продуцируют пептиды, они активнее малых участвуют в процессе стероидогенеза, и в них в большей степени синтезируется прогестерон. Возможно, в процессе жизнедеятельности желтого тела маленькие клетки становятся большими, т.к. последние по мере старения желтого тела теряют способность к стероидогенезу.

Наиболее известными продуктами секреции желтого тела являются стероиды - и прежде всего прогестерон, эстрогены и в меньшей степени андрогены. Однако в последние годы идентифицированы и некоторые другие вещества, образующиеся в процессе жизнедеятельности желтого тела: пептиды (окситоцин и релаксин), ингибин и члены его семейства, эйкозаноиды, цитокины, факторы роста и кислородные радикалы. Таким образом, становится очевидным, что рассматривать желтое тело только как источник секреции прогестерона и эстрогенов, регулируемый исключительно за счет обратной связи ЛГ, в настоящее время не совсем верно (1).

Желтое тело секретирует до 25 мг прогестерона в сутки. В связи с тем, что стероиды и прогестерон, в частности, образуются из холестерина, регуляция поглощения последнего, его мобилизация и сохранение играют интегральную роль в процессе стероидогенеза. Желтое тело может синтезировать холестерин de novo, главным источником которого является его поглощение из плазмы. Транспорт холестерина в клетку осуществляется за счет уникального липопротеинового рецептора. Гонадотропины стимулируют формирование липопротеиновых рецепторов в клетках желтого тела и таким образом обеспечивают механизм его регуляции (15).

Прогестерон обладает многоплановым воздействием, при этом его местное и центральное влияние направлено на блокаду роста новых фолликулов, так как в фазе расцвета желтого тела организм запрограммирован на воспроизводство, в связи с чем выход из примордиального пула новых фолликулов нецелесообразен. На уровне эндометрия прогестерон осуществляет секреторную трансформацию последнего, подготавливая его к имплантации. При этом в миометрии снижается порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Снижение уровня простагландинов под влиянием прогестерона обеспечивает безболезненное отторжение эндометрия во время менструации, и объясняет симптомы дисменореи у пациенток с недостаточностью функции желтого тела. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода во время беременности.

Пептиды, секретируемые желтым телом, оказывают разнообразные эффекты. Так, окситоцин способствует регрессу желтого тела. Релаксин, в основном продуцируемый желтым телом беременности, оказывает токолитическое воздействие на миометрий.

Ингибин-гетеродимерный протеин вместе с активином и Мюллеровой ингибирующий субстанцией (MIS), относится к семейству TGFβ-пептидов. Ингибин и активин обычно расцениваются соответственно как ингибиторы и стимуляторы секреции ФСГ. Данные последних лет показывают, что они также могут играть роль в паракринной регуляции функции яичников. У приматов продукция ингибина А - приоритетная функция желтого тела. Фактически в желтом теле у женщины продуцируется больше ингибина А, чем в антральном и доминантном фолликуле. В течение менструального цикла наблюдаются синхронные изменения уровней циркулирующих ингибина А и прогестерона (16).

У нечеловекообразных приматов удаление желтого тела приводит к резкому падению уровней ингибина и прогестерона в плазме, что подтверждает роль желтого тела как ведущего источника ингибина А.

Одной из функций ингибина А желтого тела является блокирование секреции ФСГ во время лютеиновой фазы. Снижение секреции ингибина в процессе регрессии желтого тела вызывает повышение уровня плазменного ФСГ, которое необходимо для последующего развития фолликула.

Ингибин стимулирует продукцию андрогенов клетками желтого тела человека. В то же время он не повышает секрецию прогестерона гранулезо-лютеиновыми клетками. Активин ингибирует секрецию гранулёзо-лютеиновыми клетками прогестерона, а также синтез андрогенов в тека-клетках (17).

Условием формирования полноценного желтого тела является адекватная ФСГ-стимуляция, постоянная поддержка ЛГ, адекватное число гранулезных клеток в преовуляторном фолликуле с высоким содержанием рецепторов к ЛГ.

ЛГ стимулирует образование андрогенов в тека-клетках, совместно с ФСГ способствует овуляции, осуществляет в процессе лютеинизации ремоделирование гранулезных клеток в текалютеиновые и в конечном итоге стимулирует синтез прогестерона в желтом теле.

Анализируя сложные закономерности фолликулогенеза и выбора доминантного фолликула, а также механизм формирования желтого тела можно с уверенностью говорить о том, что овуляция и лютеинизация - это последовательно повторяющиеся процессы дегенерации и роста. Существует точка зрения о том, что во время овуляции и прежде всего во время разрыва стенки овулирующего фолликула происходит имитация воспалительной реакции. Желтое тело подобно "птице феникс" образуется в процессе воспаления из постовуляторного фолликула, чтобы, кратковременно просуществовав и пройдя все те же стадии развития, что и антральный фолликул, в конце этого пути подвергнуться регрессу.

Процесс лютеинизации связан с гипертрофией паренхиматозных клеток и ремоделированием матрикса. Регресс желтого тела, безусловно, связан с активацией иммунной системы, выбросом воспалительных цитокинов, свободных кислородных радикалов и икозаноидных продуктов, что обуславливает увеличение риска возникновения гинекологической патологии в результате регулярно повторяющихся овуляций и формирований желтых тел, не трансформирующихся в желтые тела беременности. Поэтому не удивительно, что частота риска развития рака яичника коррелирует с частотой овуляторных менструальных циклов и увеличивается на фоне стимуляции суперовуляции (18, 19). Единственным, с нашей точки зрения, действенным методом профилактики неопластических процессов яичника является длительное подавление биологически нецелесообразной овуляции без последующего оплодотворения с помощью низкодозированных оральных контрацептивов. http://bono-esse.ru/blizzard/Anatom/zheltoe_telo_formirovanie_i_regress.html