«Современные лекарства подобны атомной энергии: они способны принести как огромную пользу, так и огромный вред»
Деррик Данлоп, первый председатель комитета по безопасности лекарств Великобритании
Наконец-то стала общеизвестной необходимость применения фолиевой кислоты до и во время беременности. Последние годы мы пишем и говорим об этом так часто, что даже самые нерадивые осознали сверхактуальность использования фолатсодержащих препаратов.
В популярной и профессиональной литературе прекрасно освещена связь дефицита фолатов с дефектами развития нервной трубки у плода. Почему-то практически не принимается во внимание, что частота других врожденных дефектов при дефиците фолатов гораздо выше. В первую очередь, это врожденные пороки сердца (встречаемость 1:100), дефекты крупных артерий, гипотрофия плода, синдром Дауна, расщелина нёба.
Общеизвестно, что фолаты синтезируются в организме человека в незначительных количествах микрофлорой кишечника. Правда, делает это микрофлора исключительно для обеспечения собственных нужд и потребностей.
Пришли к консенсусу и по вопросу невозможности обеспечения нужд организма фолатами только за счет продуктов питания. Современное производство пищевых продуктов не оставляет шансов для накопления фолатов . Ускоренные технологии выращивания листовых овощей не позволяют растениям накапливать фолиевую кислоту в достаточной мере. При варке овощей и мяса потери фолиевой кислоты достигают 70-90%, при поджаривании мяса - 95%, при варке яиц - 50%. Свежие лиственные овощи, хранимые при комнатной температуре, теряют до 70% фолатов при 3-х дневном хранении.
В 1998, FDA постановило, что все зерновые продукты должны обогащаться фолиевой кислотой в концентрации 140 мкг/100 г с целью увеличения потребления фолиевой кислоты в общей популяции до 100 мкг/день
В 2010 г. 53 страны мира приняли законы об обязательном обогащении пшеничной муки фолиевой кислотой - рис 004. Фолиевая кислота была добавлена к наиболее широко употребляемым продуктам - хлебу и макаронам в количестве 100-300 мкг на 100 г продукта. Этот вариант борьбы с дефицитом фолатом получил красивое название - фортификация.
Действительно, съев два гамбургера и порцию пасты, среднестатистическая американская женщина получит правильную дозу фолатов - 400-500 мкг/сут. Сценарий выглядит потрясающе. Но в нем есть серьезные изъяны.
К сожалению, средний американец потребляет около 4 000 ккал/сут, из которых 46% приходится именно на углеводы (ВОЗ, 2006). Реальное потребление фолатов при этом может превысить рекомендованную норму 400 мкг в 5-10 раз!
Есть еще одна проблема. Целевая аудитория, нуждающаяся в дотации фолатов, это женщины детородного возраста, ибо основной целью программы является снижение частоты рождения детей с дефектами нервной трубки. Именно эта когорта вполне может следить за фигурой и ограничивать потребление мучных изделий. Следовательно, формируется определенный дисбаланс. Кто-то получит неоправданно высокую дозу фолатов, кто-то - недостаточную.
Обязательное обогащение пищи фолатами не было введено в Европе в связи с пока
не установленным риском использования обогащенных продуктов в общей популяции.
Очень показателен пример Великобритании. В 2008 году проведено прогнозирование соотношения эффективности и безопасности фолирования муки в масштабах страны. Исследователи пришли к выводу, что введение фортификации будет профилактировать от 8 до 160 случаев рождения детей с ДНТ в год. В то же время, от 400 000 до 800 000 англичан получат дозу фолиевой кислоты, превышающую физиологическую норму в 2-3 раза.
Таким образом, повсеместная фортификация продуктов неизбежно будет приводить к гипердозированию фолиевой кислоты.
Чего боится Европа? Это же водорастворимый витамин - передозировка невозможна? И почему не боится Россия?
В нашей стране живут бесстрашные и щедрые люди. Как ни странно, в РФ наметилась чрезвычайно тревожная тенденция - избыточное потребление фолиевой кислоты в виде фармакологических препаратов в дозах 5000 мкг в 1 таб, назначение фолиевой кислоты по 1 мг (1000 мкг) по 3-6 таблеток в сутки. Отечественная фолиевая кислота в расфасовке по 1 мг повсеместно назначается по 2 таб х 2 раза в день, по 1 таб х 3 раза в день, по 1 таб в сутки.
У меня есть теория, объясняющая этот феномен. На вопрос: «Какую дозу фолиевой кислоты следует рекомендовать на прегравидарном этапе и во время беременности?», большинство акушеров - гинекологов уверенно отвечает: «400-800 мкг/сут». Вероятно, существует некоторый арифметический пробел в нашем образовании.
Напоминаю: 1 мг = 1000 мкг. Рекомендованная доза фолатов 0,4-0,8 мг = 400-800 мкг.
4 таблетки по 1 мг в сутки, видимо, у некоторой части специалистов ассоциируются с дозой в 400 мкг. В этом-то и весь компот.
К сожалению, это далеко не все. В нашей стране существует целая когорта весьма авторитетных специалистов, искренне считающих, что для профилактики ДНТ необходима доза в 5 мг в сутки. Некоторая их часть окопалась в МОНИИАГе и диктует эту норму на всю Московскую область.
Действительно, такая точка зрения имеет право на существование. Следует различать два направления: профилактическое (восполнение суточной потребности) и высокодозная витаминотерапия.
Для проведения высокодозной терапии фолиевой кислотой существуют определенные показания:
1. Компенсация дефицита фолатов при проведении химиотерапии антифолиевыми препаратами (метотрексат, комбинация сульфаметоксазола и триметоприма), противосудорожными препаратами (фенитоин, примидон, фенобарбитал).
2. Глубокий гиповитаминоз и авитаминоз фолиевой кислоты (Фолиево-дефицитные анемии - D 52 по МКБ Х).
3. Гипергомоцистеинемия.
4. Алкоголизм.
5. Нарушение всасывания в ЖКТ (болезни тонкой кишки, спру, синдром мальабсорбции и пр.).
6. Генетическая предрасположенность: полиморфизм 677 С>Т гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) и другие полиморфизмы генов фолатного метаболизма.
Как всегда, хотели как лучше. Исходно предполагалось, что высокодозная терапия фолатами необходима при гипергомоцистеинемии у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Затем показания как-то незаметно расширились и превратились в абсолют - МОНИИАГ настойчиво требует назначать 5 мг фолиевой кислоты всему, (что шевелится) всем беременным в Московской области.
Насчет того, что в усердии своем в нашей стране «расшибают лоб», известно очень давно. Поэтому не так давно мы обсуждали шедевральные назначения:
Фолацин по 1 таб х 3 раза в день = 15 000 мкг фолиевой кислоты
Ангиовит по 1 таб 2 раза в сут + фолиевая кислота по 1 таб х 3 раза в сутки = 13 000 мкг в сутки
(один недобрый доктор еще и посетовал, что фолиевой маловато и предложил добавить еще таблеточку Элевита. С Элевитом получалось бы 13 800 мкг в сутки).
Почему же «больше» не означает «лучше»? В чем причина тревоги?
Фолиевая кислота в дозе соответствующей суточной потребности для беременных и кормящих, относится к категории безопасности «А». Использование доз фолиевой кислоты, превышающих суточную потребность, переводят этот витамин в категорию «С» (риск для плода не может быть исключен).
К примеру, высокие уровни фолатов плазмы у беременных связывают с высоким риском развития ожирения и инсулинрезистентности у детей. (Yajnik, 2008)
Последние 10-15 лет исследователи проявляют лавинообразный интерес к этой теме. Оказалось, что избыток фолиевой кислоты далеко не безобиден.
Швеция. У мужчин старше 59 лет риск рака простаты увеличивается в 2 раза (Hultdin J. 2005)
Ганновер, США - РКИ. Применение более 1 мг фолиевой кислоты в сутки увеличивает риск прогрессирующих колоректальных аденом на 67% и у мужчин, и у женщин
США - исследование 25400 женщин в возрасте 55-74 лет. Показано 20% увеличение риска рака молочных желез при приеме фолиевой кислоты более 400 мкг/сут и 70% увеличение риска при приеме более 850 мкг/сут
Помимо повышения риска онкологических заболеваний, избыток фолиевой кислоты негативно сказывается на функции нервной системы. У пожилых пациентов риск когнитивных нарушений повышался в 5 раз по сравнению с пациентами с нормальной концентрацией фолатов.
Подобных исследований десятки и сотни. Подобно лавине или тайфуну, они накрывают любознательного читателя, крутят, путают, сбивают с толку и, обессиленного, выбрасывают на берег.
Становится понятно, чем опасно тотальное фолирование муки. Совершенно очевидно, что пытаясь предупредить возможные пороки развития детей, общество подвергает риску представителей старшего поколения, предлагая им опасно высокие дозы фолатов при злоупотреблении мучными продуктами. Кроме того, подсчет полученной дозы фолатов становится совершенно невозможным. Не меньшая осторожность необходима при применении различных БАДов. Большинство исследователей убеждены: лучшее - враг хорошего, а «больше» - не значит «лучше».
Между тем, ни в коем случае нельзя впасть в ересь отрицания необходимости восполнения дефицита фолатов в физиологической дозировке.
Рекомендованная ВОЗ доза в 400-800 мкг в сутки безопасна и необходима на прегравидарном этапе и во время беременности. Особенно, если нас интересует конечный результат.
Почему применение высоких доз фолиевой кислоты во время беременности становится весьма спорным?
Придется залезать в биохимию. Ну хотя бы одним глазком:)
Фолиевая кислота, использующаяся для фортификации продуктов и изготовления лекарственных средств, существенно отличается от эндогенных фолатов. Это искусственно созданное химическое соединение, не существующее в живой природе.
Усвоение фолиевой кислоты и природных фолатов занимает не менее 2-5 часов. Под воздействием фолатпревращающих ферментов, фолиевая кислота превращается в дигидрофолиевую, а затем в тетрагидрофолат и метилентетрагидрофолат.
Примерно за 2-3 часа фолиевая кислота абсорбируется в тонком кишечнике и поступает в кровь. Кровь приносит ее во все органы и ткани. Там и происходит знакомство с фолат-рецепторами (или фолат-транспортерами) - белками, которые занимаются переносом фолатов внутрь клетки.
По мнению доктора Nijhout, фолат-транспортеры испытывают горячую любовь к экзогенной фолиевой кислоте. Именно поэтому переизбыток фолатов, введенных путем фортификации или в составе лекарственных средств, будет затруднять транспорт активных эндогенных фолатов. Таким образом, на фоне избыточного потребления фолиевой кислоты возникает функциональный недостатокэндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, т.к. метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты.
Напомню, что основным показанием для высокодозной терапии фолиевой кислотой, помимо алкоголизма, применения антифолиевых препаратов и фолиево-дефицитной анемии, являются вполне акушерские проблемы: гипергомоцистеинемия и полиморфизмы генов фолатного метаболизма
Главный фрагмент в этой истории, ген MTHFR, расположен у человека на коротком плече первой хромосомы.
Полиморфизм гена MTHFR
Наиболее изученной является мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.
У европейцев такая мутация в гомозиготном варианте встречается с частотой 10-12%. Гипергомоцистеинемия выражена и у гетерозигот, но в меньшей степени.
10-12% - это очень много. Поэтому, проводя обследование на генетические пролиморфизмы генов тромбофилии, чаще всего мы находим именно эту поломку. Раз это есть, значит, это кому-то выгодно. Существует гипотеза, что во время голода снижение активности MTHFR приводит к снижению реметилирования гомоцистеина, и таким образом сберегает ресурсы для жизненно важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного аллеля имеют меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в популяции может постепенно возрастать. На сегодняшний день, связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю 677T считается доказанной. Так же доказано, что дефицит фолатов может стать причиной ДНТ и без мутации в гене MTHFR .
Дефицит фолатов в организме беременной, даже не реализовавшись в пороки развития, непременно проявит себя повышением риска других осложнений:
• отслойка и инфаркт плаценты,
• спонтанный аборт,
• привычное невынашивание,
• преэклампсия вследствие распространённых дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла. - рис 002
Совершенно очевидно, что при отсутствии MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктазы - фолиевой кислоте и фолатам, поступившим с пищей не суждено превратится в L-5- метил - ТГФ (метилентетрагидрофолат). Применяя высокие дозы фолиевой кислоты можно, по крайней мере, добиться «занятости» фолат-транспортеров и надеяться на то, что хоть какая-то часть прорвется в клетку и сможет принять участие в столь важных реакциях метилирования и реметилирования.
Эта стратегия имела и имеет право на существование, но. Не так давно на рынке РФ появились препараты, содержащие в своем составе именно L-5- метил - ТГФ. Это вещество имеет торговое название «метафоллин» и входит в состав фортифицированных КОК и индийского БАД .
Исследователями высказывается робкая надежда, что применяя метафоллин, вместо высоких доз фолиевой кислоты, можно добиться, по крайней мере, такого же эффекта
