1.4. Нейрогуморальная регуляция
и состояние репродуктивной системы в период ее становления
Известно, что реализация репродуктивной функции может быть осуществлена только при достижении организмом половой зрелости. Для правильного представления о функционировании зрелой репродуктивной системы необходимо знать, какие процессы происходят в репродуктивной системе на этапе ее становления, какие особенности характеризуют функциональную активность ее структурных элементов, каковы взаимоотношения репродуктивной системы с другими эндокринными системами организма в этот период.
Несмотря на большой фактический материал, до сих пор многие из этих вопросов остаются нерешенными или спорными. Мы попытаемся систематизировать имеющуюся информацию о различных аспектах созревания репродуктивной системы и сформулировать представления об этапах этого процесса и его механизмах.
Развитие женского организма от рождения до созревания можно разделить на отдельные периоды, которые характеризуются определенными морфологическими и эндокринными особенностями.
Ниже приводятся основные варианты классификаций периодов созревания женского организма (табл. 1.2). Классификации у разных авторов неодинаковы, в них присутствует элемент субъективизма в толковании терминов и границ периодов.
В европейской литературе наиболее распространена классификация периодов созревания женского организма, основанная на признаках морфологической и эндокринной зрелости.
Классификация периодов созревания, предложенная Международным симпозиумом по возрастной периодизации [26], не нашла широкого распространения в силу того, что в ней учитывались лишь параметры общего развития и не делалось акцента на особенностях развития репродуктивной системы.
Нам представляется, что, исходя из анатомо-функциональных особенностей репродуктивной системы, в процессе ее становления целесообразно различать 6 периодов:
1)внутриутробный;
2)новорожденности;
3) нейтральный, или период детства (до 7 лет);
4)препубертатный (от 7 лет до менархе);
5)пубертатный (от менархе до15 лет);
6) юношеский (от 15 до 18 лет).
В период внутриутробного развития формирование репродуктивной системы происходит под воздействием как генетических, так и эпигенетических факторов (внутренних и внешних).
Определяющее значение имеют генетические факторы, действующие с момента зачатия. При слиянии яйцеклетки, в которой имеется Х-хромосома, со сперматозоидом, обладающим Y-хромо-сомой, развивается зародыш, формирование которого идет по мужскому типу. Y-хромосома способствует увеличению в первичной гонаде мозгового слоя. Сперматозоид, несущий Х-хромосому, при слиянии с яйцеклеткой предопределяет развитие зародыша по женскому типу. В этом случае в первичных гонадах преимущественное развитие получает корковый слой.
Таким образом, генетический пол будущего ребенка предопределяется в момент слияния яйцеклетки со сперматозоидом и обусловлен набором половых хромосом, образующихся в зиготе при соединении материнских и отцовских гамет (XX - женский, XY- мужской).
Эпигенетические факторы подразделяются на внутренние (ферментные системы, индукторы генома, гормоны) и внешние (воздействие окружающей среды, физические, химические, инфекционные и др.).
Роль внутренних эпигенетических факторов в формировании репродуктивной системы была показана в классических экспериментальных работах Yost, применившего метод внутриутробной кастрации плода кролика; эти работы позволили сформулировать следующие основные положения. Так, при отсутствии гонад у зародыша (агенезия) дифференцировка половых протоков происходит по женскому типу независимо от пола плода. Этот основной, т.е. женский, тип дифференцировки половых протоков сохраняется при наличии у зародыша яичников. Развитие половых органов у плодов генетически мужского пола по мужскому типу происходит исключительно под морфогенетическим влиянием семенников.
Мужские и женские половые железы развиваются из одного недифференцированного зачатка, который до 6 нед. эмбриональной жизни по морфологическому строению одинаков как для женского, так и для мужского пола и состоит из коркового и мозгового слоев. В последующем из коркового слоя образуется яичник, из мозгового - яичко.
Данные литературы последнего десятилетия дополняют наши представления о формировании в индифферентной гонаде первичных структур (семенных или овариальных тяжей) [182]. Доказано, что ген, детерминирующий дифференцировку зачатка гонады по мужскому типу, определяет биосинтез специфического мембранного белка, Н-Y-антигена. В клетках развивающегося организма вообще и в клетках, покрывающих поверхность примордиальной гонады, в частности, содержатся рецепторы к Н-Y-антигену. Захват Н-Y-антигена этими клетками индуцирует развитие первичной гонады в семенник. Первичная структура гонады, зависящая от Н-Y-антигена, определяет ее гормональную активность в антенатальном периоде развития. Дифференцировка первичной гонады в яичник индуцируется специфическими молекулами, аналогичными Н-Y-антигену у мужской особи [185]. Дифференцировка яичников определяется наличием локусов Х-хромосомы, расположенных в области ее центромеры, ближе к короткому плечу хромосомы.
Развитие мужских и женских гонад начинается однотипно, с образования на медиальной стороне первичной почки половых валиков - будущих гонад. Элементы развивающихся гонад - гоноци-ты - являются родоначальниками овогоний и сперматогоний. Будущие эпителиальные элементы половых желез представляют собой производные целомического эпителия, а соединительнотканные и мышечные элементы половых желез - производные мезенхимной ткани. Интерстициальная ткань гонады, происходящая из клеток мезенхимы, образует у эмбрионов мужского пола клетки Лейдига, а у эмбрионов женского пола - тека-ткань.
Дифференцировка семенников начинается несколько раньше, чем яичника, что обусловлено необходимостью высокой гормональной активности фетального семенника для дальнейшего формирования полового тракта мужского плода. Яичники в период внутриутробной жизни в гормональном отношении малоактивны [18]. Впрочем, не все разделяют эту точку зрения. Так, согласно данным Ю. А. Гуркина [19], гормональная активность фетальных яичников начинается с 18-й недели внутриутробного развития. Гистохимические исследования яичников у плода в 18-28 нед. показали, что их эндокринная активность обусловлена преимущественно голокриновым типом секреции, связанным с массовой гибелью в это время герминативных элементов гонады: оогоний, прегранулезных клеток и примордиальных фолликулов. В дальнейшие сроки развития плода прогрессирует созревание фолликулов. Активность фетальных яичников возрастает в сроки 32-34 нед. и не снижается до родов. Показана синхронность функциональных преобразований в яичниках и матке, что свидетельствует о начале формирования овариаль-но-эндометриальной связи, характерной для взрослой женщины, еще в антенатальном периоде.
Следующим этапом внутриутробного полового развития является дифференцировка наружных и внутренних гениталий. На ранних стадиях эмбриогенеза половая система имеет бисексуальные закладки внутренних и наружных половых органов. Основой развития внутренних половых органов служат индифферентные мезонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки. Внутренние половые органы развиваются в тесной связи с мочевыделительной системой. Обе системы происходят из срединной мезодермы, лежащей с каждой стороны корня брыжейки под целамическим эпителием. Пронефрос появляется сначала в виде нескольких экскреторных трубочек в шейной области зародыша. Затем они сравнительно быстро дегенерируют, но проток, находящийся в каудальном конце пронефроса, - мезонефротический (вольфов) проток - остается и открывается в клоаку. Мезонефрос (вторичная примитивная почка) развивается в виде длинного выпячивания на дорсальной стороне целома в грудной и верхней поясничной областях. Впоследствии мезонефрос подвергается обратному развитию, степень которого различна у зародышей разного пола: у мужского зародыша он остается как выделительная часть половой системы, у женского - продолжает существовать в виде рудиментарных образований. Вопрос о происхождении парамезонефральных (мюллеро-вых) каналов, времени их закладки и слияния остается дискуссионным. Большинство исследователей считают, что мюллеровы каналы формируются путем погружения целомического эпителия в область латеральной поверхности мезонефроса. Впоследствии образуется канавка, которая, погружаясь вглубь, образует трубку. Закладка мюллеровых каналов, по данным ряда авторов, происходит на 4-8-й неделе эмбрионального развития. Не исключено, что разные сроки закладки, приводимые различными исследователями, обусловлены индивидуальными различиями в онтогенезе.
В образовании мезонефроса и мюллеровых каналов принимает участие мезодерма. Целомический эпителий участвует в формировании эпителия мюллеровых каналов, мезенхима мезонефроса - остальных слоев его стенки. Слияние мюллеровых каналов происходит в направлении от каудального конца к краниальному. Данные о сроках их слияния разноречивы, колеблясь от 8-й до 12-й недели развития плода.
При развитии плода женского пола мезонефральные протоки регрессируют, а парамезонефральные - дифференцируются в матку, яйцеводы, свод влагалища (рис. 1.26). В дифференцировке гениталий по определенному типу имеет значение чувствительность половых органов к действию гормонов. Так, развитие внутренних и наружных гениталий по женскому типу связано с генетически обусловленной потерей реакции ткани на андрогены. Повышение порога чувствительности тканевых рецепторов к указанным веществам происходит, по-видимому, еще на эмбриональной стадии развития.
Матка. Развитие матки начинается у плода длиной 65 мм, когда происходит слияние парамезонефральных протоков в нижней части. Матка, а также трубы и верхняя треть влагалища происходят из парамезонефральных протоков. В образовании мочеполовых органов принимают участие все зародышевые листки, но главным образом - средний (мезодерма). Из мезодермы развивается эпителий матки, труб и влагалища.
Развитие матки начинается с образования ее шейки. Параме-зонефральные протоки у плодов длиной 40-45 мм, сливаясь в кау-дальном отделе, образуют шейку матки [20].
Разграничение между шейкой и влагалищем происходит в конце 4-го - начале 5-го месяца. Шейка сначала имеет цилиндрическую, а в конце внутриутробного развития коническую форму с расширением влагалищной части, причем задняя губа шейки нередко больше передней. Наружный зев до срока 27-28 нед. внутриутробного развития точечный, а в дальнейшем становится щелевидным.
У 12-недельного плода тело матки имеет двурогую форму, в 3,5 мес. оно в результате слияния становится седловидной формы, которая остается такой до 4,5 мес. Размер шейки матки превышает размер ее тела; на 33-34-й неделе шейка составляет 3/4 общей длины матки, к концу беременности - 2/3 длины органа. Темп роста особенно выражен на 6-м и 9-10-м месяцах развития.
Миометрий на 18-24-й неделе развития представлен в основном циркулярно расположенными пучками; в срок 27-28 нед. впервые обнаруживается продольный подслизистый мышечный слой - гистогенез миометрия можно считать завершенным. В последующие сроки антенатального развития происходят лишь усложнение строения и утолщение всех его слоев.
В развитии эндометрия можно выделить три основных этапа: 1) завершение гистогенеза к 24-й неделе; 2) пролиферативные изменения - до 32-й недели; 3) секреторные изменения - 33-40-я неделя.
В срок 18-19 нед. эндометрий не дифференцирован, сосудов мало, желез нет. В 21-22 нед. внутриутробного развития появляются закладки эндометриальных желез в виде углублений, выстланных эпителием. Вначале железы появляются в области внутреннего зева. Гистогенез эндометрия завершается в срок 24 нед., что совпадает с появлением немногочисленных трубчатых желез с призматическим эпителием, клетки которого имеют светлую протоплазму и расположенные на разном уровне овальные ядра. С этого момента эндометрий готов к функциональным преобразованиям, напоминающим изменения эндометрия в репродуктивном периоде, что свидетельствует о функциональной дифференциации эндометрия в процессе внутриутробного развития.
Пролиферативные изменения выявляются в срок 25-32 нед. Железы многочисленны, обнаруживаются и в дне матки, где на более ранних стадиях их не было. В 33-40 нед. внутриутробного развития в эндометрии фетальной матки отмечаются секреторные изменения.
Гистогенез гистоцервикса и эндометрия однотипен. С 33-не-дельного возраста призматический эпителий начинает покрывать влагалищную часть шейки матки. Эта гистологическая картина может считаться физиологическим явлением для плодов поздних сроков беременности и новорожденных и, по-видимому, связана с воздействием гормонов на органы-мишени в конце внутриутробного развития.
Маточные трубы формируются в виде парных образований из неслившихся в верхней трети мюллеровых тяжей. Единого мнения о времени закладки маточных труб нет, но большинство авторов считают, что зачатки труб возникают в 2,5 мес. и к 4 мес. внутриутробной жизни они уже анатомически сформированы, а к моменту рождения маточные трубы имеют относительно большую длину, извитую форму, развитый мышечный слой и узкий просвет. В срок 16-17 нед. циркулярный слой мышечных волокон отсутствует, внутренняя поверхность труб выстлана однослойным кубическим эпителием с округлыми ядрами. В 18-19 нед. уже хорошо выражен слой циркулярных мышечных волокон. Дифференциация эпителиальных клеток на мерцательные и секреторные начинается в 20-21-ю неделю внутриутробного развития. В 26-27 нед. циркулярные и продольные слои становятся отчетливыми, хорошо выражена складчатость слизистой оболочки.
В эти сроки гистогенез всех слоев завершается. В последующие периоды внутриутробного развития усиливается складчатость, появляются функциональные изменения - признаки секреции эпителия слизистой маточной трубы, отчетливо выражены реснички, хорошо заметны к концу беременности слои циркулярных и продольных мышечных волокон, менее выраженных в ампулярном конце маточных труб и хорошо - в истмическом и, особенно, в интерстициальном отделах. Таким образом, к моменту рождения девочки маточные трубы полностью сформированы.
Наружные половые органы закладываются одинаково у эмбрионов обоего пола в области клоачной перепонки (вентральная стенка клоаки). Уроректальная складка (выпячивание цел ома) делит клоаку на два отдела: дорсальный (закладка прямой кишки) и вентральный (более обширный первичный мочеполовой синус). У эмбриона длиной 15 мм уроректальная складка достигает клоакальной мембраны, делит ее на анальную и мочеполовую части, формируя первичную промежность. С этого момента развитие кишечника и мочеполовой системы происходит изолированно.
Данные о времени закладки наружных гениталий разноречивы. Одни авторы считают, что это происходит на 5-й неделе при длине эмбриона 13-15 мм, другие - на 6-й, третьи относят их появление к 7-й неделе эмбриональной жизни. Формирование наружных гениталий соответственно полу происходит с 12-й по 20-ю неделю внутриутробного развития. У плодов мужского пола формирование наружных гениталий происходит раньше, чем у зародыша женского пола, причем их развитие контролируется андрогенами. У плодов женского пола зависимость процесса морфогенеза гениталий от состояния яичников очень слабая [9].
Основой развития наружных половых органов обоего пола является половой бугорок, лабиоскотальные валики и урогениталь-ный синус (рис. 1.27). У плода женского пола из этих образований формируются влагалище (его нижние две трети), клитор, большие и малые половые губы, преддверие влагалища с раздельными наружными отверстием мочеиспускательного канала и входом во влагалище. Наружные половые органы эмбрионов и плодов в срок 8-10 нед. имеют бисексуальный характер, в 11-13 нед. у плода женского пола изменяется лишь направление полового бугорка: из вентрального оно становится дорсокаудальным.
На стадии 14-16 нед. состояние наружных гениталий существенно не меняется - они только увеличиваются в размерах. Половой бугорок (клитор) выглядит особенно большим. Сохраняя дорсокау-дальное направление, он резко выступает из слаборазвитых больших половых губ, которые в это время остаются узкими и плоскими. Значительные формообразовательные процессы происходят на 17-19-й неделе внутриутробного развития, когда наружные гениталии плода приобретают специфически женские черты. Происходит быстрое развитие больших половых губ; переходя спереди в лонный бугорок, а сзади сходясь под острым углом в заднюю спайку, они замыкают половую щель. Клитор увеличивается в поперечных размерах, становясь относительно короче. Из краев урогенитальной щели формируются малые половые губы, которые смыкаются над клитором в виде крайней плоти. На последующих стадиях внутриутробного развития имеет место равномерное увеличение наружных гениталий. Длина больших половых губ, как правило, равна половой щели, они к моменту рождения упруги и замыкают половую щель. Клитор с ростом плода становится шире, не увеличиваясь в длину; у доношенного плода отношение длины клитора к его ширине приближается к 1:1.
Преддверие влагалища до 19-20-й недели внутриутробного развития сохраняет выраженную воронкообразную форму, в глубине его выявляется едва выступающая кайма девственной плевы. До сих пор нет единой точки зрения на происхождение гимена. Одни считают, что гимен и влагалище развиваются из различных частей, так как гимен имеется при аплазии влагалища. Большинство исследователей полагают, что гимен происходит из урогенитального синуса; однако существует точка зрения, что эмбриональное происхождение гимена пока неизвестно. К 24-25-й неделе преддверие значительно уплощается, девственная плева увеличивается. До 28-30-й недели она чаще имеет округлую форму со щелевидным отверстием. После 30 нед. отмечается рост нижней полуокружности девственной плевы без изменения верхней полуокружности, в связи с чем отверстие приобретает форму поперечно-серповидной щели.
Вопрос о происхождении влагалища дискутируется до сих пор. Некоторые авторы считают, что влагалище происходит из мюллеро-вых каналов (большая часть) и урогенитального синуса. Полагают также, что влагалище развивается только из урогенитального синуса, некоторые утверждают, что из мюллеровых каналов. Влагалище начинает формироваться на 8-й неделе внутриутробного развития. У зародыша длиной 26-47 мм влагалище - отдел парамезонефраль-ных протоков, образовавшийся в результате слияния их каудальных концов. Это полое тонкостенное образование находится в плотном тяже мезенхимы между прямой кишкой и мочеполовой пазухой. Дистальный конец влагалищной закладки колбообразно расширен и слепо оканчивается у задней стенки мочеполовой пазухи, где происходит закладка дистального отдела. Вверху влагалище без четкой границы переходит в матку. В 17-19 нед. начинается обособление влагалища от матки. Своды закладываются в виде пролифератов, отходящих от влагалищного тяжа вверх и латерально. В 17 нед. появляется закладка заднего свода, к 18-й неделе намечается передний свод, в 19 нед. определяются и боковые. Полная канализация влагалища наступает в срок 20-21 нед. В период с 19-й по 28-ю и после 35-й недели наблюдается усиленный рост влагалища, и к моменту рождения длина его достигает 4-5 см. Складки слизистой влагалища, хорошо выраженные при рождении, появляются в срок от 20 (продольные) до 24 нед. (поперечные). Слизистая закладка влагалища у зародыша 8-10 нед. выстлана однослойным призматическим эпителием (парамезонефрального происхождения). На 17-й неделе этот эпителий замещается многослойным плоским (эктодермально-го происхождения). В срок 22 нед. отмечается формирование трех основных зон эпителия (ростковая, промежуточная, поверхностная) и собственного слоя, чем и завершается гистогенез слизистой влагалища. В дальнейшие сроки внутриутробного развития, особенно в последние 2-3 нед. перед родами, в слизистой влагалища происходят выраженные процессы пролиферации, в функциональной зоне эпителия отмечается накопление гликогена.
Как видно из вышеизложенного, процесс эмбриогенеза половых органов плода женского пола весьма сложен и охватывает период времени примерно с 4-5-й до 20-й недели внутриутробного развития. Под влиянием эндо- и экзогенных факторов этот процесс может быть нарушен на любом этапе, а клиническое проявление, как правило, наблюдается в период полового созревания [58, 62, 159]. Более того, как показали исследования Н. В. Кобозевой, Ю. А. Гур-кина и их учеников [ 19], неблагоприятные условия внутриутробного развития могут нарушить динамику формообразования гениталий, что сказывается в последующем на состоянии репродуктивной системы взрослой женщины.
Неблагоприятное течение беременности (поздний токсикоз, соматические заболевания, многократная угроза прерывания беременности, инфекции, интоксикации, профвредности и др.) может нарушать динамику формообразования гениталий, причем степень выраженности патологического процесса находится в прямой зависимости от длительности воздействия повреждающего фактора и времени этого воздействия по отношению к срокам органогенеза. Так, было показано, что при патологическом течении беременности в сравнении с физиологической беременностью у 14 % плодов выявлено отставание в развитии наружных и внутренних гениталий на срок от 2 до 17 нед. Показано также, что применение прогестерона в больших дозах может нарушать морфогенез женских гениталий. Это подтверждается данными ряда исследователей [68].
При неблагоприятном течении беременности замедлено также развитие матки у плода; особенно это касается формирования мышечного слоя, причем такое замедление нередко сочетается с незавершенной тканевой дифференцировкой эндометрия и эндо-цервикса. В последующие годы постнатального развития это может привести к гипоплазии матки. При особо неблагоприятных условиях в период органогенеза аномалии матки (двойная матка, ее агенезия) обнаруживались в 6 % наблюдений.
Исследование труб плода показало, что при действии неблагоприятных факторов в 1-й половине беременности происходит запаздывание гистогенеза эндосальпинкса, а при действии в более поздние сроки - отставание развития секреторной функции слизистой оболочки. Кроме того, при патологическом течении беременности обнаружена выраженная асимметрия труб (правая труба значительно длиннее), что объясняет более частое возникновение первой беременности в правой маточной трубе. (Известно также, что у значительного числа первобеременных с внематочной беременностью премор-бидный фон отягощен неблагоприятным антенатальным развитием.)
Таким образом, внутриутробный период развития репродуктивной системы является не только сложным, но и весьма важным в отношении возможного формирования различных патологий в постнатальном периоде жизни женщины; отсюда очевидна необходимость мер по созданию оптимальных условий развития плода. В фетальном периоде особо уязвимыми являются как период эмбриогенеза (имплантация, плацентация), так и периоды дальнейших морфологических и функциональных преобразований гениталий. Характер возможных отклонений во внутриутробном развитии определяется не столько типом повреждающего фактора, сколько продолжительностью его воздействия и сроком беременности, в котором действует этот фактор.
Проявление неполноценности репродуктивной системы редко наблюдается сразу после рождения. Чаще всего патология проявляется в период полового созревания, когда происходит активизация функции репродуктивной системы.
Период новорожденности. Период новорожденности продолжается 2-3 нед. после рождения. При рождении девочка (при нормальных условиях внутриутробного развития) имеет четко дифференцированные по женскому типу наружные и внутренние половые органы. Большие половые губы достаточно хорошо развиты, но часто не полностью прикрывают малые. Нередко отмечается при рождении отечность и легкая гиперемия половых губ. Клитор хорошо заметен и несколько больше по своим размерам, чем в последующие периоды жизни девочки. Малые губы, как правило, хорошо заметны, не полностью прикрыты большими половыми губами. Кожа тонкая, слегка пигментированная, часто покрыта первородной смазкой. Вестибулярные железы не функционируют.
Девственная плева расположена более глубоко, чем в последующие годы. Величина, форма и вид девственной плевы у новорожденной девочки вариабельны.
Влагалище расположено параллельно вертикальной оси тела, длина его колеблется от 25 до 50 мм. Своды влагалища, особенно задний, можно визуализировать. В этот период складчатость влагалища выражена значительно больше, чем в последующий период жизни девочки. Более того, кольпоцитограмма свидетельствует о значительном эстрогенном влиянии на влагалищный эпителий. В мазке, взятом из влагалища новорожденной девочки, определяется высокий эозинофильный и кариопикнотический индекс (КПИ). Реакция влагалищного содержимого кислая: обнаруживаются палочки молочнокислого брожения (палочки Дедерлейна). К концу периода новорожденное™ эпителиальный пласт значительно уменьшается, в мазках начинают преобладать парабазальные и базальные клетки, микрофлора кокковая.
Матка новорожденной девочки располагается в брюшной полости. Средний размер матки 3 см, масса ее около 5 г. Тело матки имеет чечевицеобразную форму со слегка вогнутым (седловидным) дном. Соотношение длины тела и шейки 3:1. Угол между телом и шейкой не выражен. Миометрий у новорожденной девочки хорошо развит. Эндоцервикс, как и эндометрий, образует большое количество складок, а при микроскопическом исследовании эндометрия обнаруживают, как правило, секреторные изменения. Внутренний зев не сформирован, наружный имеет щелевидную форму, причем в области наружного зева нередко можно обнаружить псевдоэрозию. Цервикальный канал заполнен густой слизью, которая может находиться и во влагалище. После рождения секреторный эндометрий подвергается десквамации, что может сопровождаться менструаль-ноподобными выделениями из половой щели.
У новорожденной девочки маточные трубы длинные (в среднем, 3,5 см), извиты вследствие относительно широких связок, с хорошо развитым мышечным слоем, правая труба обычно несколько длиннее левой (разница около 5 мм).
Яичники новорожденной девочки расположены в брюшной полости, имеют цилиндрическую или призматическую форму, вытянуты в длину которая составляет от 15 до 25 мм. Гистологическое строение яичников по сравнению с яичниками взрослых женщин отличается обилием примордиальных фолликулов. Количество ооцитов в яичниках колеблется, согласно разным авторам, в пределах от 500 000 до 700 000 в каждом. Кроме того, яичник новорожденной девочки характеризуется выраженным процессом атрезии фолликулов на всех стадиях их развития. К особенностям яичника новорожденной девочки относятся: наличие тонкой белочной оболочки, анизоцитоз гранулезных клеток, умеренная лютеинизация тека-клеток [20].
Таким образом, период новорожденности отличается от следующего периода - нейтрального - размерами матки, состоянием эндометрия, эндоцервикса и эпителия влагалища. Особенности состояния репродуктивной системы в период новорожденности свидетельствуют, во-первых, о способности органов-мишеней к реакции на гормональное воздействие вследствие достаточно высокой диф-ференцировки уже к моменту рождения и, во-вторых, о наличии достаточного количества гормонов, воздействующих на репродуктивные органы перед рождением. Внешние проявления такого воздействия, возникающие у некоторых новорожденных, получили название гормонального или полового криза (менструальноподобная реакция, отек наружных половых органов, нагрубание молочных желез). Это транзиторное состояние, связанное с изменением го-меостаза после рождения, является физиологическим и не требует врачебного вмешательства.
В нейтральном периоде, или периоде детства (до 7 лет), наружные и внутренние половые органы развиваются медленно. У девочки до 7 лет большие половые губы не полностью прикрывают малые, клитор небольшой. Малые вестибулярные железы на латеральной поверхности половых губ появляются в 3 года, на медиальной - в 4 года; созревание этих желез наступает в 6 лет. Большие вестибулярные железы в период детства мало дифференцированы.
В период детства влагалище увеличивается медленно, длина его в 6-7 лет 4,5-5,5 см; слизистая тонкая, бледно-розового цвета, эпителиальный пласт имеет не более 4-5 слоев, состоит из базальных и парабазальных клеток. Складчатость влагалища выражена очень слабо. Реакция влагалищного содержимого щелочная или нейтральная, флора влагалища изменчива: чаще встречаются диплококки, стафилококки, стрептококки, кишечная палочка. В мазках из влагалища обнаруживаются только клетки глубоких слоев и единичные лейкоциты. Особенности влагалища в период детства предрасполагают к частому возникновению вульвовагинитов именно в этом возрасте.
Матка в первые 2 года жизни по сравнению с периодом новорожденности уменьшается в размерах. В последующем увеличение ее размеров происходит медленно, причем в основном в длину. На эхограмме у девочек 6-7 лет матка определяется как образование цилиндрической формы, длина ее в среднем составляет 3,3 см. Шейка матки на эхограмме не визуализируется, а при вагиноскопии она выглядит конической. В этот период начинает изменяться соотношение тела и шейки матки, к 7 годам составляя 1,5:1. К 3-летнему возрасту дно матки опускается до уровня плоскости входа в малый таз. Следует помнить (при оперативных вмешательствах на органах малого таза), что маточная артерия в детстве не извилиста и располагается не у самой боковой поверхности матки, а на 10-12 мм латеральнее ее. Мочеточник соприкасается со средней частью шейки матки, а затем, до вхождения в мочевой пузырь - с передней стенкой влагалища.
Яичники в период детства по размерам меняются незначительно, небольшое увеличение их размеров происходит в возрасте 4-6 лет. Согласно данным эхографического исследования, яичники в детстве располагаются или высоко в малом тазу, или на границе входа в малый таз у его стенок; размеры яичников в детстве в среднем составляют 1,7 х 1,3 х 1,6 см. В яичниках имеется небольшое количество растущих и созревающих фолликулов, количество примордиальных фолликулов снижается по сравнению с периодом новорожденности вдвое. Созревание фолликулов не имеет циклического характера.
Таким образом, в периоде детства наружные и внутренние половые органы увеличиваются медленно.
В этом периоде молочные железы, оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, равно как и менструации, при физиологическом развитии отсутствуют.
Период полового созревания. После периода детства начинается период полового созревания, включающий в себя препубертатный, пубертатный и подростковый периоды. В этот переходный от детства к половой зрелости период происходит активация половых желез, обусловливающая быстрое соматическое половое развитие девочки. К концу периода полового созревания организм девушки в анатомическом и функциональном отношении готов к продолжению рода.
В препубертатном периоде наблюдается скачок роста, появляются вторичные половые признаки, происходит дальнейшее развитие половых органов. Заканчивается этот период появлением менархе. В пубертатном и подростковом периодах завершается развитие вторичных половых признаков, замедляется рост, появляются ову-ляторные циклы. Завершение полового и соматического развития, наступающее к концу подросткового периода, знаменует собой готовность организма к деторождению.
Период полового созревания, согласно современным представлениям, начинается в 8-9 и заканчивается в 17-18 лет, причем пре-пубертатная фаза заканчивается к 13-14 годам, пубертатная - к 15-16, а подростковая - к 17-18 [20, 159].
В период полового созревания наружные и внутренние половые органы продолжают увеличиваться в размерах.
В препубертатном периоде увеличение наружных половых органов происходит за счет разрастания жировой ткани. К концу пре-пубертатного периода гимен располагается более поверхностно, чем в периоде детства, начинают функционировать большие вестибулярные железы. В пубертатном периоде наружные гениталии приобретают сходство с таковыми взрослых женщин.
Влагалище увеличивается довольно интенсивно, достигая к концу полового созревания длины 10,5-11,0 см. Влагалищные своды, которые в препубертатном периоде становятся более выраженными, к концу пубертатного периода уже хорошо сформированы. Складчатость влагалища хорошо выражена. Уже в препубертатном периоде увеличивается толщина эпителиального пласта: у 9-летней девочки количество промежуточных и поверхностных клеток не превышает 10 % (преобладают в мазке парабазальные), в 11 лет промежуточные и поверхностные клетки превалируют (КПИ достигает 30%, эозино-фильный индекс - от 1 до 20 %). Верхняя часть влагалища раньше реагирует на гормональное воздействие, чем эпителий нижней части вагины, о чем свидетельствуют данные кольпоцитограммы. Кроме утолщения слизистой, отмечается появление эластичности стенок влагалища и паравагинальных тканей; непосредственно перед менархе усиливается секреция цервикальных больших вестибулярных желез (особенно после менархе). Увеличение секреции в этот период является физиологическим (пубертатные бели) и не нуждается в лечении. В этом периоде появляется палочка Дедерлейна, реакция влагалищного содержимого сдвигается в кислую сторону. В пубертатном периоде кольпоцитограмма уже нередко отражает цикличность изменений во влагалищном эпителии.
Матка в период полового созревания быстро увеличивается в размере, изменяется соотношение между длиной ее тела и шейки, которое в препубертатном периоде составляет 1:1, а в пубертатном - 2:1, причем угол между телом и шейкой к концу пубертатного периода хорошо выражен. Масса матки быстро нарастает: в 10 лет она составляет в среднем 4,2 г, в 11-12 лет - около 7 г, в 16 лет - 23 г, а к концу периода полового созревания - около 50 г (т.е. достигает массы матки нерожавшей взрослой женщины). Особенно быстрое увеличение внутренних половых органов наблюдается после менархе. Маточная артерия располагается вдоль боковой поверхности, появляется извилистость, характерная для зрелого возраста; эндометрий утолщается, происходит четкое разделения на функциональный и базальный слои; уже в препубертатном периоде появляется перистальтическое сокращение труб. Эхографические исследования в период полового созревания выявляют четкую динамику размеров матки (рис. 1.28), причем эхографическая картина коррелирует с развитием вторичных половых признаков и гинекологическим возрастом девушки. У менструирующих девушек при ультразвуковом исследовании (УЗИ) определяется срединная структура матки.
Яичники в период полового созревания увеличиваются, что наглядно видно при УЗИ (рис. 1.29). В препубертатном периоде, согласно данным УЗИ, в 8-9 лет яичники находятся еще высоко, объем их в среднем составляет около 2,49 см3. В 10-11 лет яичники смещаются в полость малого таза, располагаются приблизительно на 2-4 см выше от углов матки, объем их около 3-4 см3. В 12-13 лет у менструирующих девочек яичники располагаются у углов матки, объем их около 5,15 см3.
В пубертатном и подростковом периодах яичники расположены так же, как у взрослой женщины, а объем их составляет 6,88 и 8,81 см3 соответственно. В яичниках и эндометрия в пубертатном и подростковом периодах преобразования приобретают циклический характер аналогично репродуктивному периоду.
В конце полового созревания завершается анатомическое и функциональное формирование половых органов и они становятся готовы полноценно осуществлять репродуктивную функцию.
Параллельно с изменениями в репродуктивной системе, несколько отставая от них по времени, наблюдаются соматические изменения, характерные для периода полового созревания. Соматические изменения, сопровождающие начало, развитие и окончание полового созревания у девочек, определяются влиянием эстрогенов и андрогенов, выделяемых яичниками и, в меньшей степени, надпочечниками. Под влиянием эстрогенов увеличиваются молочные железы, матка, жировая клетчатка распределяется по женскому типу. Андрогены у девочек способствуют появлению и развитию лобкового и подмышечного оволосения. Совместное действие этих гормонов обусловливает ускорение роста костей, а также увеличение наружных половых органов.
Роль прогестерона в формировании вторичных половых признаков невелика. Он способствует пролиферации альвеол молочных желез.
Последовательность внешних проявлений периода полового созревания имеет свои закономерности.
Вначале происходит рост костей таза и усиливается отложение подкожной жировой клетчатки в этой области, а в пубертатном периоде у девушки формируется характерный женский облик. На фоне изменения общего облика развиваются вторичные половые признаки, причем характерна строгая последовательность их возникновения, что является одним из критериев правильности течения периода полового созревания: вначале наблюдается скачок роста, затем начинают развиваться молочные железы, появляется оволосение, и только после этого наступает менархе.
Ряд анатомических и антропометрических признаков, по которым уже новорожденного ребенка можно причислить к одному или другому полу, называют первичными половыми признаками. В пре-пубертатном периоде усиливается выраженность вторичных половых признаков. Этот процесс продолжается в пубертатном периоде. Признаки появляются примерно в такой последовательности: 8- 9 лет - быстрое увеличение окружности таза, появление жировой ткани на бедрах; 9-10 лет - рост сосков; 10-11 лет - начало роста молочных желез; 11 лет - рост волос на лобке; 12-13 лет - пигментация сосков, увеличение молочных желез; 13-14 лет - рост волос в подмышечных впадинах. Менархе наступает в 12- 13 лет; в 15 лет - установление двухфазных менструальных циклов; в 15-16 лет могут возникать угри; 16-18 лет - замедление роста скелета.
Возможны отклонения от названных сроков. Например, такой признак, как появление менархе, подвержен большим колебаниям.
Оценка развития вторичных половых признаков проводится по степеням. Развитие вторичных половых признаков отечественные и зарубежные авторы обозначают по-разному. Большинство отечественных авторов отсчет полового развития начинают с нулевой стадии, т.е. Ма0Р0Ах0 - отсутствие развития молочных желез и оволосения, Ма1Р1Ах1 - обозначает начальные стадии, а формула Ма3_4, Р3Ах3Ме+ свидетельствует о завершении развития вторичных половых признаков при наличии менструальной функции.
В зарубежной литературе принята система условных обозначений развития вторичных половых признаков, предложенная Tanner, где отсчет начинается с Ма1Р1Ах1 (препубертатной стадии).
Развитие молочных желез на начальных этапах затрагивает лишь ареолу, которая становится более сочной, пигментируется. Вслед за этим начинается формирование железистой ткани. Сначала она определяется в виде субареолярного узелка, а позднее распространяется за пределы ареолы, в последующем формируется молочная железа, соответствующая контурам ее у взрослой женщины.
Оволосение на лобке и в подмышечной области. При сравнении сроков начала и характера оволосения у девочек и мальчиков выявляется различие: оволосение у девочек наступает раньше, чем у мальчиков. Однако во времени их появления имеются индивидуальные различия. У большинства детей обоего пола оволосение подмышечной области начинается через 1,5-2 года после оволосения на лобке и достигает максимума развития в возрасте старше 20 лет. Характер оволосения и его интенсивность определяются полом и наследственными факторами. Так, женский тип оволосения на лобке характеризуете горизонтальной границей, в то время как мужскому типу соответствует рост волос и по белой линии живота. Интенсивность оволосения в подмышечных впадинах и на лобке, как правило, несколько меньше выражена у представителей монголоидной расы.
Первая менструация - менархе. Особого внимания заслуживает время наступления менархе, которое, согласно современным данным, происходит обычно в возрасте 12-14 лет.
Существует понятие «гинекологический возраст», который исчисляется годами, прошедшими после появления менархе; таким образом, его можно считать одним из критериев половой зрелости.
В месяцы, предшествующие появлению менархе, у большинства девочек обнаруживается непродолжительная, неинтенсивная ежемесячно возникающая боль в животе. Кроме того, меняется характер белей, которые становятся более обильными.
Средний возраст девушек в момент наступления менархе - 13 лет, физиологические вариации - в пределах от 9 до 15 лет Появление менархе вне обозначенных пределов является одним из тревожных признаков. В этом случае девочка нуждается в серьезном обследовании.
С самого начала для большинства девочек характерна 28-30-дневная продолжительность менструального цикла; собственно менструация (регулы) продолжается, как правило, 3-5 дней (максимум - 7). У 80% девушек менструальные циклы сразу становятся регулярными. Нередко первые приходы менструации характеризуются большими и неодинаковыми интервалами - от 1,5 до 3 мес. и даже больше (последнее обстоятельство требует обращения к врачу). Продолжительность кровоотделения и количество теряемой крови при менархе тоже весьма вариабельны. В патологических случаях возникает гиперполименорея. Срок наступления менархе зависит от ряда обстоятельств, из которых одни (климат, географическая широта, национальность и некоторые другие) малозначимы, иные (материально-бытовые условия, состояние здоровья, конституция, наследственность и т.д.) более существенны. Относительно влияния различных экзо- и эндогенных факторов на возраст, когда наступает менархе, имеется много разноречивых данных. Например, условия антенатального развития, если они были неблагоприятными, могут существенно отразиться на течении пубертатного периода. Определенное значение имеют генетические факторы. Так, по некоторым данным, разница в возрасте появления менархе у однояйцовых близнецов значительно меньше, чем у двуяйцовых.
Интересны данные относительно возраста появления менархе в зависимости от климата и температуры окружающей среды. До сих пор существует мнение, что у детей, живущих в жарком климате, половое созревание начинается раньше, чем в странах с умеренным климатом. Современные данные опровергают зависимость возраста менархе от климата. Так, возраст наступления менархе у девочек в тропиках и в холодной Аляске примерно одинаков. По данным, имеющимся в нашей стране, в различных климатогеографических условиях в возрасте наступления менархе также не обнаруживается существенной разницы. Исключение составляет высокогорье, где, как правило, менструации наступают позже.
Особое значение в определении сроков появления менархе имеет стресс. Принято считать, что психофизиологическая реакция на различные стрессорные воздействия стереотипна, а развитие различных нарушений при воздействии стресса определяется теорией «слабого звена» или «слабого органа». Эффект стрессорного воздействия, согласно мнению Selye, иногда обусловлен не столько воздействием, сколько восприятием его человеком. Это обстоятельство приобретает особое значение для подростка, когда даже незначительные, с общепринятой точки зрения, события могут приобретать силу тяжелого стресса. Известно, что подростки по сравнению со взрослыми хорошо переносят катастрофы и стихийные бедствия и очень сильно реагируют на конфликтные ситуации, касающиеся их личности, потерю близких, развод родителей и т.д. [24]. В связи с этим особое место в подростковой психиатрии занимают психогенные факторы в микросоциальной среде. Влияние стресса на становление менструальной функции у подростков не вызывает сомнения, и ему как фактору, влияющему на возраст менархе и нарушение менструальной функции в ранние периоды полового созревания, придается большое значение [6].
Освещенность и сезонность тоже играют определенную роль в рассматриваемом процессе, однако сведения по этому поводу крайне малочисленны и касаются, в основном, экспериментального материала. Так, например, одну из причин более раннего полового созревания у детей ряда технически развитых стран усматривают в широком применении искусственного освещения.
Для своевременного начала и правильного течения периода полового созревания имеет значение величина массы тела [57]. Показано, что у полных девочек менструальная функция начинается раньше, чем у худых. Принято считать, что менархе наступает после того, как девочка достигает определенных массы тела и роста.
Ряд авторов показали, что менархе у девочек США наступает в 12,9 ±0,1 лет при достижении массы тела 47,8 ± 0,5 кг. Особая роль отводится количеству подкожной жировой клетчатки и ее соотношению с массой тела девочки. Так, менструальная функция начинается, когда жировой слой составляет 22 % массы тела; к 18 годам этот показатель увеличивается до 28 %, а при снижении жирового слоя до 10-15 % общей массы тела менструальная функция прекращается.
Согласно нашим данным, менархе наступает при достижении девочкой роста 159,6-162,3 см при массе тела 44-47 кг. Более того, выявлена зависимость частоты нарушений менструальной функции в периоде полового созревания от массы тела.
При дефиците и, особенно, при избыточной массе тела у подростков нарушения менструальной функции наблюдаются в 2-4 раза чаще по сравнению с девушками с оптимальной массой тела.
Для периода полового созревания характерен и пубертатный скачок роста. Как известно, наружные размеры тела определяются в первую очередь размерами и формой его костных элементов, а также развитием скелетной мускулатуры и распределением жировой ткани. Длина тела зависит от интенсивности и продолжительности роста компонентов скелета.
Изменение скелета, костный возраст. Наиболее высокий темп роста костного скелета наблюдается в конце внутриутробного периода, затем темп резко замедляется, и второй, наиболее выраженный подъем наступает накануне периода полового созревания. Таким образом, пик роста у человека расщеплен на две фазы - внутриутробный период и время, предшествующее созреванию. Еще с конца XIX в. было известно, что у девочек отмечается значительное ускорение роста в течение последних лет перед наступлением менархе, причем скачок роста тем интенсивнее, чем раньше наступает первая менструация.
Пубертатный скачок роста у девочек начинается раньше, чем у мальчиков, но выражен в меньшей степени.
На протяжении препубертатного периода рост девочек преобладает над ростом мальчиков. Особенно интенсивный рост костей таза относят к 10-14 годам. Однако и в 17 лет размеры таза девушки все еще уступают (на 0,5-2,0 см) размерам таза половозрелой женщины. Это относится в первую очередь к наружной конъюгате. Возрастные изменения некоторых костей настолько специфичны, что учитываются при изучении патологии полового созревания. Биологический (костный) возраст должен соответствовать календарному (± 1 год). Чаще всего используется рентгенологическая характеристика костей кисти и лучезапястных суставов. Так, например, первичные ядра окостенения в трехгранной кости появляются в 2-4 года, в полулунной - в 3-5, в ладьевидной - в 5-6, в гороховидной - 8- 11 лет. Окончательное слияние ядер окостенения кисти относится к 16-20 годам. Детские гинекологи должны учитывать показатели физического развития девочек. Если костный возраст опережает паспортный, то можно думать, в частности, о гиперандрогении.
Имеются сведения о прямой зависимости прорезывания постоянных зубов от процессов соматического и полового развития.
Так, 1-я фаза ускоренного развития постоянных зубов у девочек наблюдается в возрасте с 5 до 6 лет (развиваются первые моляры и центральные резцы, а в нижней челюсти - латеральные резцы); затем годовые прибавки уменьшаются, и 2-я фаза ускоренного развития постоянных зубов наступает в конце препубертатного периода - в 10-11 лет. Состояние костей кисти также позволяет установить срок наступления периода полового созревания. По костному возрасту гораздо точнее, чем по росту, массе и ежегодному приросту тела и, тем более, календарном возрасту, определяют и возраст, в котором наступает менархе.
Так, многие авторы показали, что независимо от календарного возраста появление сесамовидной кости I пальца совпадает с началом оволосения на лобке и увеличением молочных желез и предшествует менархе на 1,5-2 года. Другие авторы считают, что появление сесамовидной кости (к 10,5 годам) свидетельствует о начале пубертатного периода. Появление синостоза I пястной кости совпадает по времени с началом менструальной функции.
Наибольшая прибавка роста происходит в 10-11 лет, составляя в эти годы в среднем 8 см. Увеличение роста в этом возрастном периоде в основном связано с удлинением ног, а после 14 лет - преимущественно с увеличением длины туловища.
Увеличение роста и массы тела до 14 лет происходит синхронно. Так, если в 14 лет среднегодовое увеличение длины тела составляет 4 см (в 11 лет - 8 см), то увеличение массы - 6,2 кг (в 11 лет - 4,8 кг). Ширина плеч больше всего увеличивается в возрасте 14 лет, а размер таза, особенно поперечный, - в возрасте 13-15 лет. С 16 лет интенсивность роста таза снижается, но и после 17 лет у большинства девушек он еще продолжается. Так, по данным многих авторов, лишь у 50 % обследованных девушек размер таза в возрасте 17-18 лет соответствовал таковому взрослых женщин.
Суммируя возрастную последовательность появления вторичных половых признаков у девочек в период полового созревания, можно согласиться с Л. Н. Улановой и соавт. [42], которые предлагают стандарты развития, приведенные в табл. 1.3.
Согласно нашим данным, у 5 % девочек уже в 8 лет отмечается увеличение молочных желез до Ма1, почти у половины девочек (45 %) начало увеличения молочных желез происходит в возрасте 11 лет.
Литературные данные и собственный опыт позволяют считать, что появление вторичных половых признаков до 8 лет, отсутствие молочных желез и оволосения в 13-14 лет и менархе в 15-16 лет следует расценивать как отклонение полового развития девушки от нормы.
Обсуждая течение периода полового созревания в современных условиях, нельзя не упомянуть о проблеме ускорения темпов развития Homo sapiens за последнее столетие, что получило название акселерации развития, при этом постепенное смещение в сторону более раннего созревания трактуется как одно из проявлений вековой тенденции развития. Анализ изменения полового и физического развития московских школьниц за 10 лет (с 1963 по 1973 г.) показал, что в среднем рост школьниц увеличился на 4 см, масса тела - на 4 кг, окружность грудной клетки - на 3 см.
Как полагают ученые, изучающие вопросы акселерации, последняя проявляется в изменении исходного уровня развития (более крупные размеры тела при рождении), ускорении его темпов, более раннем наступлении менархе и абсолютном увеличении показателей физического развития (у взрослых).
Проблема акселерации еще до конца не исследована. Упоминание о ней при рассмотрении периода полового созревания необходимо прежде всего потому, что нередко понятие ускорения начала периода полового созревания ошибочно отождествляют с наступлением половой зрелости.
В связи с доказанным многими авторами ускорением процесса полового созревания нередко возникает вопрос, а не отмечается ли более раннего наступления половой зрелости в современных условиях. Согласно представлениям как отечественных, так и ряда зарубежных ученых о половой зрелости, на этот вопрос следует ответить отрицательно.
Под термином «пубертатный период» подразумевают достижение способности к воспроизведению жизнеспособных половых клеток и их выделению. Однако применительно к женскому организму, как писали Б. Донован и Д. Тен Бош в 1965 г., в это понятие следует включить также способность выносить плод. Еще в древности было известно, что есть два понятия - puberty и nubility. Если puberty обозначало возраст, когда определенные участки тела покрываются волосами, то nubility (nubis - покрывало) означало возраст, в котором девушка может надеть брачные одежды, т.е. выйти замуж. Во французском словаре 1819 г., как отмечает Montague, уже подчеркивалась разница между nubility и puberty; способность вступить в брак предполагает достижение всеми органами той степени развития, которая достаточна для того, чтобы мужчине зачать ребенка, а женщине вынести все тяготы беременности, родов и их последствий.
Анализируя данные литературы и исходя из собственного опыта, мы полагаем, что половую зрелость следует связывать не столько с появлением менструации, развитием половых признаков и способностью к зачатию, а главным образом - со способностью выносить, родить, вскормить и воспитать здорового ребенка без ущерба для его здоровья и здоровья самой женщины.
Согласно мнению большинства отечественных ученых, половая зрелость во всех климатогеографических областях нашей страны наступает не раньше 17-18 лет.
Таким образом, период полового созревания является очень ответственным и своеобразным критическим периодом постнатально-го развития женщины, который зачастую определяет всю ее дальнейшую жизнь.
Изложенные выше морфофизические особенности развития женского организма ставят вопрос о функциональной активности различных звеньев репродуктивной системы в этот период, механизмах, обеспечивающих эту активность, а также о взаимодействии между репродуктивной системой и другими эндокринными системами организма.
По данным литературы, наименее изученными являются внутриутробный период, период новорожденности (от рождения и до 10 дней) и нейтральный период (1-7 лет).
Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями было продемонстрировано, что основные звенья эндокринной системы, в том числе и элементы репродуктивной системы, начинают функционировать еще в антенатальном периоде онтогенеза.
В силу того, что особенности функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса плода в динамике внутриутробного развития детально описаны во многих отечественных и зарубежных монографиях, посвященных этой проблеме [19, 21, 61], мы лишь коротко остановимся на основных закономерностях формирования функций репродуктивной системы и некоторых других эндокринных систем, влияние которых на репродуктивную систему установлено.
Патоморфологические и гистохимические исследования гипо-таламо-гипофизарных структур плода в условиях нормы и патологии крайне ограничены в связи с трудностями работы с человеческими эмбрионами. Установлено, что первый период активации нейронных структур гипоталамуса (активация нейросекреции) относится к 20-25-й неделе беременности и соответствует формированию прямых связей между гипоталамусом и гипофизом. Следующее повышение нейросекреторной активности имеет место в 32-34-ю неделю эмбрионального развития и, по всей видимости, сопряжено с формированием тесных внутритканевых связей между нейросекреторными клетками и элементами нейроглии, а также со снижением чувствительности к нейрогормонам клеток органов-мишеней. Известно, что именно в этот период внутриутробного развития происходит повышение функциональной активности почти всех эндокринных желез плода.
Возможно, именно в это время формируются прямые и обратные связи между гипоталамусом и железами эндокринной системы. Высказываются предположения, что гипоталамическая нейросекре-Ция уже внутриутробно обеспечивает высокий уровень защитно приспособительных реакций и способствует адаптации организма плода в процессе родового акта и сразу после рождения [170].
При физиологическом развитии плода дифференцировка клеточных элементов аденогипофиза происходит поэтапно. Для I этапа характерно преобладание базофильных клеточных элементов с активизацией в срок 18-20 и 27-29 нед. беременности; на II этапе происходит увеличение оксифильных клеточных элементов с активизацией в срок 27-35 и 36-40 нед. внутриутробного развития.
Показано, что период повышения функциональной активности аденогипофиза имеет место в 9-12-ю и 26-30-ю недели внутриутробного развития. Между 36-й и 40-й неделей снижаются и метаболические процессы в аденогипофизе. Авторы рассматривают этот период как подготовительный к раннему постнатальному периоду, когда происходят гистофизиологические изменения аденогипофиза плода, приуроченные к моменту родов и биологически предопределенные [19].
Согласно природе генетического определения пола, слияние яйцеклетки со спермием - носителем Х-хромосомы определяет развитие из образовавшейся зиготы зародыша женского пола. Для формирования яичников, половых органов и всех признаков женского организма не требуется каких-либо дополнительных эндокринных индукторов, кроме тех, которые обеспечивает материнский организм. В процессе развития яичник проходит ряд последовательных стадий, результатом которых являются его клеточная дифференцировка и становление функции.
Половая железа в 7-8 нед. эмбрионального развития содержит все элементы, необходимые как для будущего яичника, так и для семенника. Размножение половых клеток наблюдается на всех стадиях внутриутробной жизни, однако наибольшей интенсивностью оно отличается в срок 8-10 нед. Есть данные, указывающие на наличие стероидогенной активности женских половых желез в это время. В 10-20 нед. внутриутробного развития все половые клетки проходят начальные стадии оогенеза. Первые примордиальные фолликулы обнаруживаются на 18-20-й неделе внутриутробного развития на границе мозгового и коркового слоя. В дальнейшем этот процесс распространяется на более периферические зоны яичника. К моменту родов в коре яичников практически нет яйцевых шаров.
Исследование функционального состояния яичников плода обнаружило постоянную активность в клетках яйцевых (пфлюгеровьгх) шаров в половых клетках, гранулезе, ткани теки, интерсти-циоцитах и блуждающих клетках. Стероидпродуцирующая активность клеток теки, образующих два типа скоплений - внутреннюю оболочку фолликулов и интерстициальную железу, - проявляется примерно в 30 нед. внутриутробного развития, т.е. к моменту стадии полостных фолликулов, причем максимум активности наблюдается в последний месяц внутриутробного существования. В ряде случаев имеет место под влиянием хорионического гонадотропина (ХГ) псевдолютеинизация ткани теки в яичниках зрелых плодов и новорожденных Как упоминалось выше, на всем протяжении внутриутробного развития размер и масса правого яичника больше, чем левого. Эту асимметрию в развитии яичников связывают с неодинаковой (неравноценной) иннервацией и кровоснабжением гонад. Соответственно анатомо-морфологической правосторонней асимметрии обнаруживается и большая стероидогенная (функциональная) активность правого яичника.
Ряд авторов [19, 20] выделяют два критических периода во внутриутробном развитии половой железы; 1-й период характеризуется заселением гоноцитами закладки и относится к 5-9-й неделе внутриутробной жизни; 2-й период связан с усиленным развитием фолликулов и приходится на 28-33-ю неделю.
Остановимся теперь на внутриутробном развитии двух эндокринных желез, играющих большую роль как в формировании репродуктивной системы, так и в реализации функции зрелой системы. Речь идет о щитовидной железе и надпочечниках.
Закладка щитовидной железы у зародыша человека происходит в срок 4-5 нед. Зачаток в это время находится в дне ротовой полости и представляет собой скопление энтодермальных клеток глотки. Клетки, дающие начало щитовидной железе, врастают в подлежащую мезенхиму (при отсутствии контакта с мезенхимой, исключающем индукционное влияние тканей, происходит аплазия щитовидной железы). Зачаток вскоре опускается к месту окончательной локализации железы. В антенатальном периоде происходит полное формирование гистологической и цитологической структур железы.
Для физиологического развития плода необходимы тиреоидные гормоны, которые оказывают влияние на рост плода, формирование ЦНС. Они обеспечивают компенсаторно-приспособительные реакции плода при изменении условий окружающей среды. На самых ранних этапах развития плод получает гормоны щитовидной железы от матери (в основном, тироксин).
В дальнейшем (после 12-й недели беременности) в силу растущих потребностей и относительной непроницаемости плаценты для тиреоидных гормонов, с одной стороны, и прогрессивного созревания гипоталамо-гипофизарных структур плода - с другой, плод снабжается уже собственным тироксином.
Относительная непроницаемость плацентарного барьера как для ТТГ, так и для тиреоидных гормонов по сути делает систему гипофиз-щитовидная железа плода автономной. Концентрация свободного тироксина у плода во II триместре беременности выше, чем у матери, а трийодтиронина - ниже. Однако плод характеризуется наличием еще одного гормона - резервного трийодтиронина. Окончательное соотношение гормонов щитовидной железы устанавливается к 1-1,5 мес. постнатальной жизни.
Следует особо отметить, что часто следствием фетоплацен-тарной недостаточности является транзиторный гипотиреоз. Даже кратковременный гипотиреоз резко отрицательно воздействует на формирование ЦНС, вызывая нарушение адаптации новорожденного. Физиологическое развитие щитовидной железы в антенатальном периоде - это условие нормального функционирования железы в постнатальной жизни.
В постнатальном периоде гормоны щитовидной железы оказывают существенное влияние на созревание репродуктивной системы (половое развитие, менструальная функция, овуляция), влияют на рост и дифференцировку тканей, стимулируют синтез белка и другие метаболические процессы.
Надпочечники человека, как и других млекопитающих, по существу представляют собой две железы, соответствующие корковому и мозговому слоям. Они различны не только морфологически и функционально, но и по своему происхождению: кора надпочечников образуется из целомического эпителия, мозговой слой - из группы клеток ганглионарной пластинки. Они объединяются вторично в процессе внутриутробного развития.
В период от 6 до 40 нед. антенатального развития размеры надпочечников увеличиваются неравномерно: левая железа имеет преимущество в росте и развитии. Усиленный рост надпочечников обнаруживается в период от 12 до 22 нед., максимальное увеличение размеров - с 36-й по 40-ю неделю.
Развитие коры надпочечников у плода начинается раньше, чем мозгового слоя. Особый интерес вызывают общность эмбриональной закладки коры надпочечников и половых желез и идентичность ферментов, включенных в стероидогенез. Это дало основание ряду авторов называть надпочечники половыми железами без половых клеток. Сходство стероидогенеза и идентичность части продуктов синтеза коры надпочечников и гонад позволяют рассматривать их как функциональных антагонистов или агонистов.
Мозговой слой надпочечников, развиваясь из симпатических ганглиев, имеет нейроэктодермальное происхождение и дифференцируется из тех же эмбриональных элементов, что и симпатические постганглионарные нейроны. Дифференцировка клеток ганглиев идет в двух направлениях: образование симпатобластов и феохромобластов. Последние постепенно превращаются в хромаф-финные клетки мозгового слоя надпочечников. На 6-7-й неделе внутриутробного развития хромаффинные клетки отделяются от ганглиев, мигрируют в область кортикальных клеток, прослаивая их тяжами. Вскоре они образуют скопления - хромаффинные шары. Хромаффинная реакция клеток проявляется в конце 4-го месяца внутриутробного развития. Внедрение симпатических волокон вместе с симпатобластами и хромаффинобластами в мезодермальный зачаток, из которого формируется кора надпочечников, происходит на 3-м месяце жизни плода. Мозговое вещество располагается в центре надпочечников и составляет 20 % массы железы.
К моменту рождения плода кора надпочечников образована наружной (дефинитивной) зоной, дифференцированной по пучковому и клубочковому типу, и внутренней (фетальной) зоной. Сетчатая зона не выражена. К этому времени фетальная зона составляет 3/4 объема железы.
После рождения масса надпочечника уменьшается за счет инволюции фетальной зоны, которая завершается ко 2-му году жизни ребенка. Феномен инволюции фетальной зоны ряд авторов рассматривают как «регрессивную трансформацию»; некоторые считают инволюцию результатом устранения действия гормонов плаценты, другие - клеточной деградацией в результате перенапряжения надпочечников в критических условиях пре-, интра- и постнатального периодов.
Секреция гормонов из надпочечников плода играет существенную роль в поддержании его гомеостаза. Как было сказано выше,надпочечники плода во время внутриутробной жизни претерпевают морфологические и функциональные изменения. Продукция гормонов определяется зрелостью ферментативных систем в зонах коры надпочечников.
Показано, что надпочечники плода человека к концу беременности могут секретировать около 200 мг стероидных гормонов в сутки. Большинство из них относится к группе С19-стероидов. Значительную долю этих стероидов составляет дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-С). Основным предшественником, утилизируемым в процессе стероидогенеза в надпочечниках и гонадах плода, является холестерин. Уровень холестерина меняется в течение внутриутробной жизни плода, значительно уменьшаясь к концу беременности. Считается, что источником холестерина служит печень матери. Синтез его стимулируется эстрогенами и глюкокортикоидами, образующимися в фетоплацентарной единице [64].
В дополнение к большому количеству ДЭА-С, являющегося предшественником плацентарных эстрогенов (Э), надпочечники плода продуцируют кортизол. Считается, что кортизол играет большую роль в образовании многочисленных ферментных систем во время развития плода. В экспериментах in vitro показано, что в надпочечниках плода человека кортизол в основном образуется из прогестерона плазмы, концентрация которого во время беременности велика. Синтез кортизола выявлен в фетальной зоне железы, что совпадает с данными морфологических исследований [170]. АКТГ представляет собой основной тропный гормон гипофиза, регулирующий функциональную активность надпочечников, хотя показано, что на ранних сроках беременности эту роль может выполнять также ХГ. Факторы, контролирующие рост надпочечников плода, четко не определены. Имеются указания на участие в этом процессе, наряду с АКТГ, и специфического для внутриутробного развития инсули-ноподобного фактора роста (ИПФР) [50].
Вскоре после рождения устанавливается низкий уровень гона-дотропных гормонов в периферической крови, и у девочек 1-2 лет уровень ЛГ и ФСГ составляет 1,0-2,3 и 0,7-1,6 МЕ/л соответственно, что ниже базального уровня у женщин репродуктивного возраста [25, 50, 170].
При этом в течение первых месяцев жизни наблюдаются подъемы концентрации гонадотропинов, сопровождаемые увеличением уровня Э2. В фундаментальной работе P. Amendt и соавт. [50], изучивших содержание гонадотропинов в крови 350 детей обоего пола, показано, что имеются половые различия в концентрациях и соотношении гонадотропинов. Уровень ФСГ до 4-5 лет у девочек выше, чем у мальчиков. Напротив, концентрация ЛГ в крови мальчиков оказывается выше в неонатальный период. Обращает на себя внимание увеличение концентрации ЛГ в середине нейтрального периода с последующим падением к 6 годам.
В первые 2 месяца жизни содержание ПРЛ в периферической крови остается высоким: уровень гормона у детей обоего пола по абсолютным величинам соответствует показателям, характерным для гиперпролактинемии у взрослых [50]. В нейтральном периоде уровень ПРЛ в крови девочек практически не меняется и приближается к нижней границе показателей, характерных для женщин репродуктивного возраста.
Изучение стероидогенной активности гонад в период новорожденное™ и в нейтральный период показало, что после рождения наблюдается быстрое снижение концентрации в крови Э, ДЭА и его сульфата, прогестерона, прегненолона, 17а-оксипрогестерона (17-ОП). Концентрация последнего увеличивается к 6-9 мес. жизни [27, 50, 167]. К 2-3 мес, жизни, когда было отмечено увеличение концентрации ЛГ в плазме крови, продемонстрирован подъем и последующее падение уровня Э2. Максимальные значения концентрации гормона в этот период достигают величин, соответствующих таковым в пубертатный период [167].
В нейтральном периоде концентрация Э2 в крови низка (30-80 пмоль/л) и не достигает уровня базальной секреции гормона у женщин в активном репродуктивном возрасте [27]. По нашим данным, содержание прогестерона в крови в этот период остается низким, колеблясь от 0,9 до 1,7 нмоль/л, а по данным других авторов [173], - от 0,3 до 0,6 нмоль/л. Эти концентрации практически соответствуют нижней границе уровня базальной секреции гормона у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Концентрация 17-ОП в периферической крови девочек нейтрального периода прогрессивно увеличивается, достигая к его концу базального уровня, характерного для здоровых женщин репродуктивного возраста. Что касается концентрации тестостерона, то она оказывается монотонно низкой. Обращает на себя внимание уменьшение почти в 2 раза уровня тестостерона у 4-летних девочек с последующим его восстановлением к 5-6 годам (см. прил. 1, табл. 1 и 2).
Одним из первых эндокринных процессов, предшествующих началу активации гонад, является нарастание андрогенпродуциру-ющей активности коры надпочечников, известное в литературе под термином «адренархе» [151, 173]. Многочисленные исследования показали, что в препубертатном периоде происходит увеличение секреции и экскреции ряда гормонов: ДЭА и его сульфата, андро-стерона, 17-ОП, прегненолона, прегнандиола, эстрона (Э1) [51, 52]. Повышение концентрации ДЭА и его сульфата наблюдается у девочек в 7-8 лет. Рост же концентрации андрогенов происходит несколько позже - в 8-10 лет. Эти изменения могут происходить и в более раннем возрасте в виде преждевременного адренархе - нарушения, связанного с ранним созреванием андрогенпродуци-руюгдей зоны коры надпочечников. Повышение концентрации андрогенов, синтезирующихся в коре надпочечников, совпадает с появлением полового оволосения и ростом тела в длину [173].
Для объяснения активации стероидогенеза в сетчатой зоне коры надпочечников в период адренархе были выдвинуты различные теории. Несколько лет назад Parker и Odell предложили гипотезу о существовании специфического гипофизарного фактора, способного стимулировать стероидогенез в ретикулярной зоне коры надпочечников. Наличие этого фактора обсуждалось на основании таких наблюдений, как стабильность уровня АКТГ и кортизола в препубертатном и пубертатном периодах при увеличении содержания ДЭА и его сульфата и росте сетчатой зоны надпочечников [96].
Было предложено и иное объяснение механизма адренархе, а именно: не существует гормона, стимулирующего продукцию андрогенов надпочечников, увеличение же содержания андрогенов обусловлено постоянным внутринадпочечниковым действием кортизола, вызывающего повышение активности 17,20-десмолазы и сульфатазы с одновременным уменьшением активности Зр-гидрок-систероиддегидрогеназы. Автор гипотезы Anderson считает, что благодаря особенностям кровоснабжения в надпочечниках (ток крови от коры к мозговому слою со слабым кровотоком в сетчатой зоне) после каждого импульсного выброса АКТГ клетки этой зоны подвергаются действию высокой концентрации кортизола в течение длительного периода и это может индуцировать морфологические и функциональные изменения, ведущие к упомянутым ферментным эффектам. Значительное развитие сетчатой зоны во время адренархе предполагает избирательные изменения в митотической активности именно этой популяции клеток.
Имеются данные о включении в механизм адренархе опиоидных пептидов. Так, сообщалось, что Р-липотропин, р-эндорфин и другие опиоиды оказывают митогенный эффект на клетки надпочечников in vitro. В работе A. Genazzani и соавт. [97] было показано, что уровень в-липотропина, Р-эндорфина и ДЭА-С в крови прогрессивно увеличивается к началу полового созревания, в то время как содержание АКТГ и кортизола не меняется. Авторы предположили, что продукция опиоидных пептидов и АКТГ в препубертатный период регулируется разными путями. Имеются данные о разнонаправленных изменениях в уровне этих пептидов при некоторых физиологических (постменопауза) и патологических (депрессия, мигрень) состояниях. С нашей точки зрения, более справедливо общепринятое мнение о едином контроле АКТГ и опиоидов кортиколиберином, что можно обосновать одинаковым хронобиологическим ритмом увеличения их секреции при стрессовых ситуациях или при фармакологической стимуляции.
Наличие в препубертатном периоде корреляции между концентрацией в крови Р-липотропина, Р-эндорфина, ДЭА-С и возрастом, с одной стороны, и отсутствие подобной корреляции между АКТГ и кортизолом - с другой, позволяет предположить участие опиоидных пептидов и их фрагментов в механизме адренархе.
Что касается глюкокортикоидной функции надпочечников, то большая часть опубликованных данных свидетельствует о постепенном нарастании концентрации кортизола в крови в период становления функции репродуктивной системы. Однако работами Научного Центра акушерства и гинекологии РАМН было продемонстрировано увеличение концентрации кортизола в периферической крови в нейтральном периоде с максимумом в 5 лет. Минералокортико-идная функция надпочечников, косвенно тестируемая по уровню альдостерона в крови, также оказалась повышенной у девочек 5 лет и возвращалась к исходному уровню к 6 годам. Активация функции надпочечников в середине нейтрального периода происходит на фоне увеличения секреции АКТГ (см. прил. 1, табл. 2).
Функциональное состояние как центрального (тиреотропная функция гипофиза), так и периферического (тиреоидная функция щитовидной железы) звена системы гипофиз-щитовидная железа в середине нейтрального периода также имеет тенденцию к активации. В этот возрастной период резко повышается и соматотропная функция гипофиза (см. прил. 1, табл. 2).
Таким образом, приведенные данные позволяют констатировать, что уже в нейтральном периоде имеет место заметная секреция гонадотропинов и половых гормонов. Обращает на себя внимание активация этого процесса в середине нейтрального периода.
Одновременно происходит повышение функциональной активности систем гипофиз-щитовидная железа, гипофиз-надпочечники и соматотропной функции гипофиза. Активация стерои-догенной функции коры надпочечников, повышение гипофизар-но-гонадальной активности и соматотропной функции гипофиза в нейтральный период резко уменьшаются к моменту перехода к препубертату. Обнаруженные факты заставляют по-иному взглянуть на физиологическую значимость нейтрального периода. Само название этого периода свидетельствует о существовавшей точке зрения на состояние репродуктивной системы в это время. Однако приведенные выше данные дают основание считать, что середина нейтрального периода, по всей видимости, является важным моментом в развитии девочек на этапе перехода к препубертатному периоду. Необходимым условием этого перехода служит активация основных звеньев эндокринной системы организма в целом.
В препубертатном периоде (7-10 лет) концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и ПРЛ в крови остается постоянной и не достигает низшей границы, характерной для базального уровня (ранняя фолликулиновая фаза) секреции гонадотропинов у женщин репродуктивного возраста, и соответствует базальному уровню ПРЛ (см. прил. 1, табл. 3).
Стероидогенная активность гонад к концу препубертатного периода несколько увеличивается, о чем свидетельствует повышение концентрации Э2 и тестостерона в крови в сравнении с началом этого периода. В пубертатном периоде содержание гормонов остается на этом уровне в том случае, если менструация не появляется, или прогрессивно нарастает при появлении менструального цикла. Эта закономерность подтверждена в исследованиях ряда авторов.
В яичниках девочек нейтрального и препубертатного периодов обнаруживаются зреющие фолликулы наряду с атретическими. Количество примордиальных фолликулов в сравнении с периодом раннего детства уменьшается. Процесс созревания фолликулов носит асинхронный характер [80]. Уровень прогестерона в периферической крови девочек препубертатного периода соответствует нижней границе базального уровня гормона у женщин детородного возраста (см. прил. 1, табл. 3).
В препубертатный период происходит активация глюкокорти-коидной функции надпочечников. Она сопровождается нарастанием концентрации ДЭА в периферической крови, в то время как уровень 17-ОП практически не меняется. Активация стероидогенной функции коры надпочечников в этот период происходит без повышения уровня АКТГ в крови. Не меняется минералокортикоидная функция надпочечников.
Функциональная активность щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, повышается к концу препубертатного периода. Активация функции щитовидной железы проходит на фоне стабильной секреции тиреотро-пина. Соматотропная функция гипофиза к началу этого периода увеличивается.
Возраст менархе в различных регионах мира колеблется от 12,5 до 13 лет [20, 29,107, ПО]. К моменту менархе концентрация гонадо-тропинов в крови прогрессивно увеличивается, достигая максимума к 13-14 годам. К этому времени абсолютные значения базального уровня ЛГ и ФСГ в периферической крови достигают величин, характерных для нижней границы базального уровня зрелой женщины [29, 167, 173, 180]. Увеличение содержания гонадотропинов в крови совпадает по времени с менархе, а не предшествует ему. Имеет место одновременное нарастание концентрации ЛГ и ФСГ, что противоречит распространенной в литературе точке зрения об опережении секреции гипофизом ФСГ в сравнении с ЛГ в процессе созревания репродуктивной системы. Правда, анализ доступных литературных данных [29, 167, 180] не выявил убедительных фактов, подтверждающих эту точку зрения.
К концу пубертатного периода увеличивается доля овуляторных циклов. Так, по данным одних авторов, в 13 лет уже 31 % девочек имеют овуляторный цикл, а к 14 годам - 65 % [30]. Согласно другим исследованиям, к середине пубертатного периода обнаруживается овуляторный цикл только у 10-20 % девочек [179]. Характер менструального цикла (ановуляторный, овуляторный) не отражается на базаль-ном уровне гонадотропинов в крови девочек пубертатного периода.
Концентрация ПРЛ в этот период возрастает [51, 107]. По данным литературы, увеличение концентрации гормона в плазме крови наблюдается между 10-13 годами [173]. По нашим данным, максимальное увеличение уровня этого гормона приходится на возраст 14 лет. Каких-либо различий в концентрации ПРЛ у девочек с наличием или отсутствием менструаций обнаружить не удалось. В то же время имеется зависимость уровня ПРЛ от характера менструального цикла. Эти факты позволяют предположить, что переломный момент в созревании репродуктивной системы - переход к овуляторным циклам - сопровождается не только активацией секреции гонадотропинов, но и ПРЛ.
Появление цикличности функционирования гонад, обусловленное периодичностью трансформации фолликулярного аппарата, сопровождается увеличением продукции половых гормонов. При этом базальные уровни Э2, прогестерона и тестостерона в крови в ановуляторных и овуляторных циклах не различаются [109]. Формирование желтого тела сопровождается увеличением продукции прогестерона, которое, однако, не достигает значений, характерных для женщин репродуктивного возраста. Стероидогенная функция желтого тела с возрастом нарастает постепенно.
Активация стероидогеннои функции гонад имеет место к концу пубертатного периода (14 лет), что выражается в увеличении уровня Э2, прогестерона и тестостерона в периферической крови. Характер менструального цикла не отражается на уровне Э2 и тестостерона [30, 110, 173].
Функциональное состояние системы гипофиз-кора надпочечников в пубертатный период константно. Следует обратить особое внимание на то, что, в то время как концентрация кортизола в периферической крови в течение пубертатного периода практически не меняется, уровни 17-ОП и ДЭА существенно возрастают.
В течение пубертатного периода остается неизменной и функциональная активность комплекса гипофиз-щитовидная железа. Период активации функции щитовидной железы заканчивается к 12 годам.
Итак, пубертатный период является основным периодом формирования репродуктивной системы. Стабильность систем гипофиз- надпочечники и гипофиз-щитовидная железа свидетельствует об избирательной активации в пубертатный период звеньев репродуктивной системы, специфических для реализации ее зрелости.
В юношеский период (15-17 лет) в норме все девушки имеют регулярный менструальный цикл, характер которого претерпевает изменения в сравнении с пубертатным периодом. В это время большинство девушек имеют овуляторный менструальный цикл (табл. 1.4). Неожиданным было уменьшение доли овуляторных циклов у 17-летних девушек. Возможно, это обусловлено стрессорной ситуацией при дополнительной нагрузке в связи с окончанием школы и поступлением в учебные заведения. Аналогичная зависимость характера менструального цикла от психоэмоциональных состояний отмечается многими авторами.
Базальный уровень гонадотропинов в периферической крови в юношеский период несколько ниже, чем в репродуктивный. Во вторую фазу менструального цикла концентрация гормонов не отличается от соответствующих значений у женщин детородного периода. Уровень ПРЛ в крови у девушек в обеих фазах цикла соответствует таковому у женщин репродуктивного возраста.
Стероидогенная активность яичников, тестируемая по концентрации Э2 и прогестерона в периферической крови, в первой фазе цикла у девушек практически не отличается от таковых у зрелых женщин [50]. Концентрация Э2 во второй фазе цикла достигает уровня, характерного для женщин репродуктивного периода, лишь к 17 годам. Уровень прогестерона во второй фазе цикла во всех возрастных группах этого периода значительно ниже, чем у женщин репродуктивного возраста.
Известно, что у женщин детородного возраста в динамике менструального цикла изменения в уровне 17-ОП коррелируют с изменениями концентрации в периферической крови прогестерона. Это позволяет связывать происхождение этого стероида во вторую фазу цикла с функцией желтого тела. Поэтому особый интерес вызывает установленный нами факт, что в юношеский период базальный уровень 17-ОП в периферической крови выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Поскольку продукция 17-ОП в первой фазе цикла в основном связана со стероидогенной функцией надпочечников, это может свидетельствовать о повышенной функциональной активности коры надпочечников в этой фазе менструального цикла. Уровень 17-ОП во второй фазе цикла, отражающий, как говорилось выше, стероидогенную активность желтого тела, приближается к таковому женщин репродуктивного возраста лишь к концу юношеского периода. Этот факт еще раз подтверждает положение о недостаточной (в сравнении со зрелыми женщинами) активности желтого тела в данный период.
Продукция тестостерона достигает «взрослых» значений лишь к 17 годам. Концентрация ДЭА в периферической крови девушек этого периода соответствует значениям, характерным для женщин репродуктивного возраста.
Адренокортикотропная активность гипофиза в юношеский период, так же как и глюкокортикоидная функция коры надпочечников, соответствует таковой женщин репродуктивного возраста.
Тиреотропная функция гипофиза снижена в сравнении с таковой у женщин репродуктивного возраста только в начале юношеского периода. Функция щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, колеблется. Лабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы, по всей видимости, можно объяснить еще не установившимся окончательно механизмом регуляции в системе гипофиз-щитовидная железа.
С началом пубертатного периода происходит заметное усиление ночной импульсной секреции гонадотропинов. В конце пубертатного периода повышается амплитуда импульсов ЛГ и в дневное время, но все же она остается ниже амплитуды ночных импульсов [74, 162]. Частота импульсов секреции ЛГ составляет примерно 1 импульс каждые 2-3 часа днем и ночью. Отсутствие изменения частоты импульсов секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде в этих исследованиях может быть связано с чисто методической погрешностью - редким забором крови. Роль в половом созревании увеличения частоты импульсов секреции ЛГ и соотношения дневной и ночной секреции гонадотропинов и половых стероидов была продемонстрирована в экспериментах на овцах и приматах [86, 87]. В дальнейшем при более частом взятии проб крови (каждые 10 минут) было показано увеличение частоты импульсной секреции ЛГ с началом сна у детей как в препубертатном, так и в раннем пубертатном периоде [87, 113].
Средняя частота импульсной секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде составляет 1 импульс каждые 2,8 часа в течение дня. У девочек ночью она увеличивается (свыше 1 импульса каждые 2 часа). Аналогичный процесс имеет место и у мальчиков в раннем пубертатном периоде.
Четких представлений о природе механизмов, участвующих в созревании репродуктивной системы, пока нет. Предложено несколько гипотетических схем для объяснения перехода к активной стадии в состоянии репродуктивной системы у детей в пубертатном периоде.
Так, Marshall и Kelch (см. [87]) считают, что во время детства частота и амплитуда импульсной секреции ГЛ низкие, но имеет место ночное увеличение секреции гормона. Низкий уровень гона-долиберина сопряжен с малой гонадотропной чувствительностью гипофиза к нему, высоким отношением ФСГ/ЛГ в плазме и низкой активностью гонад. При приближении к пубертатному периоду ночное увеличение выброса ГЛ заметно возрастает, что в свою очередь усиливает гипофизарную секрецию гонадотропинов, особенно ЛГ, и способствует волнообразному развитию фолликулов в яичниках. Частота импульсов секреции ГЛ увеличивается во время первых часов сна, но следующий за этим подъем Э2 не снижает частоту импульсов и даже может ее стимулировать. Повышение уровня Э2 ведет к постепенному возрастанию чувствительности гипофиза к действию ГЛ, хотя могут иметь место ановуляторные менструальные кровотечения. Эстрадиол играет роль положительного механизма обратной связи, так что овуляция возможна вплоть до момента установления регулярного цирхорального (1 импульс в час) ритма секреции ГЛ. Последний устанавливается примерно к середине пубертатного периода. Повышенная секреция прогестерона при образовании желтого тела уменьшает частоту импульсов секреции ГЛ, а также вызывает заметные изменения в амплитуде импульсов гипоталамического гормона. Уменьшение секреции ГЛ во время поздней лютеиновой фазы цикла и резкое уменьшение продукции Э2 и прогестерона после отмирания желтого тела приводят к преобладанию секреции ФСГ, что важно для созревания следующих фолликулов в яичниках.
Таким образом, начало пубертатного периода характеризуется появлением выраженной импульсной секреции гонадотропинов, отражающей соответствующий характер секреции ГЛ гипоталамусом. Можно считать, что ночное увеличение уровня секреции гонадотропинов у детей в препубертатном и раннем пубертатном периоде является результатом увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции ГЛ. Ночные импульсы секреции гонадотропинов являются первым индикатором созревания. Проявление импульсной секреции в ночные часы убедительно демонстрирует нейронную природу гипоталамических механизмов регуляции репродуктивной функции. Снятие в ночные часы отвлекающих внешних воздействий дает возможность проявиться зарождающемуся в гипоталамусе процессу. Механизм уменьшения секреции ГЛ в дневное время неясен. Экстраполяция механизма секреции ГЛ у взрослых на аналогичный процесс у детей позволяет говорить о возможности включения в этот процесс опиоидных структур гипоталамуса. Однако роль опиоидов в регуляции функциональной активности гипоталамуса у детей в раннем пубертатном периоде иная, чем у взрослых. Блокада рецепторов опиатов препаратом на-локсон не вызывает у детей в препубертатном и раннем пубертатном периодах увеличения секреции ЛГ в течение дня, как это имеет место у взрослых при введении того же препарата [166].
Ступенями созревания репродуктивной системы, показателем которого служит формирование цирхорального ритма (1 импульс каждые 60-90 мин) секреции ГЛ и гонадотропинов с равной амплитудой в ночные и дневные часы, являются нарастание дневной импульсации, увеличение амплитуды и частоты импульсов.
В течение ряда лет для объяснения начала пубертатного периода ■ использовали гипотезу гонадостата. Эта гипотеза, признавая участие в процессе становления репродуктивной системы гипоталамо-ги-пофизарных структур, отводит определенную роль в этом процессе зрелости механизмов обратной связи между уровнем стероидов и секрецией гонадотропинов и изменению чувствительности гонадо-трофов гипофиза к действию гипоталамического гормона - гона-долиберина.
Авторы этой гипотезы считают, что созревание гипоталамо-ги-пофизарной оси включает несколько этапов:
уменьшение чувствительности механизма отрицательной обратной связи между гипофизом и гонадами, которое приводит к увеличению выброса ГЛ и секреции гонадотропинов;
усиление импульсного выброса гонадотропинов;
формирование механизма положительной обратной связи между продукцией гонадальных стероидов и гонадотропинов и, как следствие, инициация предовуляторного выброса гонадотропинов.
Результатом названных выше процессов является нарастание продукции гонадальных стероидов. Доказательства, приводимые в пользу этой гипотезы, мало убедительны.
Основываясь на том, что во внутриутробный период гипотала-мо-гипофизарно-гонадальная система плода развивается функционально автономно, а в первые месяцы жизни у новорожденных детей обнаружены периоды активации секреции гонадотропных и гонадальных гормонов, авторы гипотезы считают возможным существование механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов половыми стероидами еще во внутриутробный период. При этом низкий уровень половых стероидов вплоть до пубертатного периода является для сторонников этой теории доказательством высокой чувствительности гонадотрофов к действию гонадальных гормонов.
Представляется, что убедительные доказательства высокой чувствительности гипофиза к половым стероидам в этот возрастной период отсутствуют. В то же время совершенно очевидно, что к действию ГЛ чувствительность гипофиза в пубертатный период увеличивается, что определяется как прямым усилением реакции гонадотрофов на каждое последующее действие ГЛ, так и опосредованным - через эстрогены, уровень которых в этот период прогрессивно возрастает.
Сомнительным кажется и положение гипотезы о роли механизма положительной обратной связи между гонадами и гипофизом в инициации пубертатного периода. Известно, что более 50 % циклов в раннем постпубертатном периоде ановуляторны, увеличение доли овуляторных циклов происходит постепенно в течение нескольких лет. Это говорит о необходимости длительного воздействия эстрогенов на переднюю долю гипофиза для формирования зрелых механизмов регуляции. Более убедительно другое представление о механизме инициации активности репродуктивной системы [117, 151]. Согласно этой гипотезе, гипофиз и гонады способны функционировать сразу после рождения, а для начала процесса необходим определенный сигнал, исходящий из гипоталамических нейронов, продуцирующих ГЛ.
После выделения и идентификации гипоталамического гормона ГЛ были проведены многочисленные исследования его концентрации в периферической крови и моче у человека в различные возрастные периоды и при различных физиологических состояниях. При этом не было обнаружено разницы в уровне ГЛ в плазме и его метаболитов в моче детей и взрослых. Измерение концентрации ГЛ в биологических жидкостях представляет существенные трудности из-за того, что гормон попадает в периферическую кровь в ограниченных количествах, а имеющиеся в крови протеазы могут расщеплять декапептид.
Для решения вопроса о значимости гипоталамического сигнала в инициации активности гипофизарно-гонадальной системы прямое определение ГЛ в портальной крови гипофиза у детей было невозможно. Выход был найден в использовании в качестве экспериментальной модели близкого к человеку вида обезьян - Масаса rhesus. В результате работ, выполненных на этой модели группой Knobil [117], получен информативный и показательный материал, однозначно решающий эту проблему.
У неполовозрелых Масаса rhesus с помощью введения ГЛ в импульсном режиме с интервалом 1-1,5 ч был индуцирован ову-ляторный цикл. Следовательно, определяющим моментом в инициации созревания репродуктивной системы является активация гипоталамических механизмов, которые обеспечивают адекватную стимуляцию аденогипофиза. Необходим ли для контроля за синтезом и выбросом гонадотропинов только гипоталамус как источник ГЛ или в этот процесс сразу же должны включаться гипофиз и гонады, взаимодействуя посредством системы обратных связей? Было показано, что при прекращении введения ГЛ происходило возвращение репродуктивной системы в состояние, соответствующее препубертатной стадии. Имплантация подкожно эстрадиол-содержащей силастиковой капсулы в отсутствие экзогенного ГЛ у таких животных вызывала увеличение концентрации Э2 в крови, но не выброс ЛГ. Тем самым было показано, что воздействие на «незрелый» гипоталамус «взрослым» уровнем циркулирующих стероидов не обеспечивает функционирования репродуктивной системы по «зрелому» типу.
Еще более убедительные доказательства независимости секреции гонадотропинов в пубертатном периоде от уровня гонадаль-ных стероидов продемонстрированы в работе Т. Plant [151]. У гонад-эктомированных при рождении самцов Масаса rhesus ко времени наступления пубертатного периода была зафиксирована импульсная секреция гонадотропинов. Следовательно, изменение секреции гонадотропинов - это прежде всего результат изменения гипоталамического сигнала.
Таким образом, зрелость репродуктивной системы является следствием реализации ряда процессов в ЦНС (гипоталамусе), в конечном итоге обеспечивающих поступление в гипофизарную систему потока импульсов ГЛ, имеющих определенные параметры. Принципиальным является вопрос о том, что же препятствует поступлению такого гипоталамического сигнала до пубертатного периода: незрелость центральных гипоталамических структур, продуцирующих и транспортирующих ГЛ, или существование механизмов, ингибирующих или стимулирующих определенные гипо-таламические структуры.
Экспериментальные данные последних лет позволяют считать, что активация секреции гонадотропинов в пубертатном периоде зависит от величины сигнала, который поступает от продуцирующих ГЛ нейронов. Является ли гипоталамический сигнал только стимулятором гипофизарно-гонадальной системы или, кроме того, он включается в той или иной форме в систему блокады функциональной активности репродуктивной системы до момента пубертатного периода - остается неясным. Установлено, что, для того чтобы активность нейронов, секретирующих ГЛ, достигла пубертатного уровня, нейронная цепь гипоталамуса должна структурно сформироваться окончательно. Так, Т. Wray и G. Hoffman-Small [186] показали, что в период полового созревания нейроны, продуцирующие ГЛ, могут существовать в двух формах: «гладкий» тип, имеющий гладкую поверхностную мембрану, и «колючий» тип, характеризующийся неравномерной поверхностью. Показано преобладание «колючей» формы ГЛ-нейронов в препубертатном и «гладкой» формы в пубертатном периодах. Морфология нейрона служит индикатором формирования синаптических связей между ГЛ-нейронами и другими нейронными клетками к моменту пубертатного периода [69, 163].
Исследование синаптических структур в специфических зонах гипоталамуса экспериментальных животных во время постнаталь-ного развития продемонстрировало, что с возрастом количество синапсов увеличивается и достигает плато в препубертатном периоде. Возрастает площадь поверхности аксонов, дендритов, глиальных отростков. Созревание синапсов связано с началом пубертатного периода. Авторы считают, что, по всей видимости, эстрогены играют значительную роль в постнатальном созревании нейронов. Так, акселерация синаптогенеза совпадает с процессом овуляции [128].
В работах последних лет показано, что в молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений синаптической цепи в период перехода от препубертатного к пубертатному периоду, включен аппарат генной экспрессии цитоскелетных белков [59]. Эти данные могут служить указанием на то, что созревание собственно нейронов, продуцирующих ГЛ, и нейронной цепи гипоталамуса в целом играет фундаментальную роль в становлении репродуктивной функции.
Уже давно внимание исследователей было привлечено к явлению адренархе (активация функции коры надпочечников) как к возможному фактору инициации репродуктивной зрелости. Как уже говорилось выше, биологический смысл адренархе до сих пор неизвестен. Несмотря на данные о том, что недостаточность функции надпочечников не отодвигает начала полового созревания, в литературе установилось представление о стимулирующем функциональную активность репродуктивной системы эффекте адренархе. Имеются указания и на участие глюкокортикоидов надпочечников в становлении репродуктивной системы [170, 173]. Механизм включения гормонов надпочечников в стимуляцию гонад до настоящего времени неизвестен. Высказывались предположения о возможно прямом или наступающем после превращения в эстрогены стимулирующем действии андрогенов надпочечников на уровне гипоталамуса [173].
Можно предположить и другой вариант инициации функциональной активности репродуктивной системы.
Представляется логичным рассматривать повышенный уровень андрогенов и глюкокортикоидов крови как своеобразную блокаду преждевременной для еще не сформировавшегося женского организма функции репродуктивной системы. Снятие этой блокады - резкий спад андрогенов и глюкокортикоидов в периферическом кровотоке - может служить разрешающим фактором (своеобразным «поворотом ключа») для запуска осцилляторного механизма выброса ГЛ гипоталамусом с последующим включением гипофизар-но-гонадальной системы в формирование цикличности ее функционирования. Эта гипотеза более обоснована по сравнению с существующими теориями инициации гонадархе, в которых адренархе рассматривается в качестве необходимого этапа предварительной стимуляции центральных звеньев репродуктивной системы. Последней точке зрения противоречат данные о непосредственно предшествующем началу функционирования репродуктивной системы спаде андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников.
Предложенная нами рабочая гипотеза эти данные легко объясняет. А тот факт, что при врожденной патологии, связанной с повышенной андрогенной функцией коры надпочечников (адреногениталь-ный синдром - АТС), отсутствует менструальная функция и только назначение препаратов, блокирующих избыточную продукцию ан-дрогенов, способствует восстановлению физиологического ритма менструаций, подкрепляет высказанные нами положения.
Подводя итог изложенному, следует сказать, что инициация развития и последующее созревание репродуктивной функции (системы) - процесс длительный и сложный. Он начинается еще до момента рождения и проходит несколько критических этапов.
Принято считать, что в основе процесса лежит изначальное взаимодействие двух компонентов: инициатора, локализованного в гипоталамусе и представляющего собой так называемый аркуат-ный осциллятор, и хронометра, который представлен яичниками. Инициатор оперирует посредством гонадолиберинсекретирующей системы, запускающей (инициирующей) гонадотропную функцию гипофиза. Эффектором хронометра служит основной гормон яичников - Э2. Определяющим звеном в созревании репродуктивной системы является включение функциональной активности гипота-ламического инициатора, т.е. поступление в гипофиз сигнала ГЛ в физиологическом импульсном цирхоральном режиме. Подготовка к этому процессу занимает продолжительный период времени в развитии женского организма - нейтральный и препубертатный периоды, а его реализация составляет суть пубертатного и юношеского периодов.
Надпочечникам принадлежит важная роль в инициации созревания репродуктивной системы. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокорти-коидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобразной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем женском организме. Снятие этой блокады, как поворот ключа, запускает в действие готовую во всех своих звеньях к этому моменту репродуктивную систему.
Механизм включения надпочечников в процесс становления репродуктивной системы, уровни взаимодействия этих эндокринных систем в ходе созревания - область, требующая внимания исследователей; ее изучение может дать принципиально новые подходы к коррекции нарушений в становлении репродуктивной функции (преждевременное половое созревание (ППС), задержка полового развития (ЗПР) и т.д.).
Начало функционирования гипоталамического индуктора еще не означает окончательного созревания репродуктивной системы. Функционирование репродуктивной системы по зрелому типу - это зрелость всех ее компонентов и их взаимодействие на всех уровнях с включением механизмов отрицательной и положительной обратной связи между периферическим и центральным звеньями. Созревание не завершается даже к концу юношеского периода, функционирование репродуктивной системы в этот момент нестабильно и обладает повышенной чувствительностью к действию неблагоприятных факторов. Это диктует необходимость выделить данный период в жизни женщины как период риска развития нарушений генеративной функции. Следовательно, должны быть разработаны профилактические мероприятия и система диспансеризации для девушек этого возрастного периода с целью обеспечения их будущего гинекологического здоровья.
Последнее двадцатилетие отмечено значительными достижениями в анализе механизмов эндокринного контроля менструального цикла женщины. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования дали возможность существенно расширить представления об основных закономерностях процессов роста фолликула, овуляции и развития желтого тела, охарактеризовать особенности гонадотропной и гипоталамической регуляции этих процессов. Полученные данные в совокупности с результатами изучения секреции половых и гонадотропных гормонов в динамике менструального цикла послужили основой для создания стройной концепции о системе взаимосвязей, обеспечивающих циклическую активность репродуктивной системы женщины.
Для общей характеристики функционирования репродуктивной системы хотелось бы вернуться к аналогии, предложенной классиками репродуктивной эндокринологии [53, 155], которые сравнили деятельность репродуктивной системы с игрой оркестра, в котором роль дирижера выполняют гонады. На основе полученных нами новых данных, а также анализа данных литературы к этому можно было бы добавить, что, поскольку ведущие музыканты оркестра играют на электроинструментах, для исполнения программы необходим не только дирижер, но и источник питания инструментов - переменный ток. Более простой аналогией может служить обычный телевизор, внутри которого (в черном ящике) происходят прием, переработка и выдача сигналов, однако необходимым условием его работы является питание от сети током определенной частоты и напряжения. Изменение же параметров тока, как известно, приводит к тому, что совершенно исправный телевизор может дать искаженное изображение или вообще перестать работать. Выявление природы «источника питания» - пульсирующего выброса ГЛ - позволило не только получить новые представления о патогенезе нарушений репродуктивной функции, но и поставить вопрос о механизмах и сроках формирования «черного ящика», т.е. всей репродуктивной системы в целом.
Соответственно этим представлениям до последнего времени было принято считать, что как у низших млекопитающих, так и у человека секреция гонадотропных гормонов находится под контролем двух центров в гипоталамусе - циклического, расположенного в преоптической области промежуточного мозга, и ациклического (тонического) - в аркуатной зоне. Клетки тонического центра, се-кретирующие гонадотропин-рилизинг гормон - ГнРГ (люлиберин, или гонадолиберин), специфически воспринимают ингибирующее влияние половых гормонов и тем самым определяют базальный уровень секреции гонадотропинов у особей как мужского, так и женского пола. Циклический же центр, функционирующий только у женских особей, способен принимать стимулирующие эффекты Э2 и обеспечивает овуляторный выброс гонадотропных гормонов. Однако в течение последнего десятилетия эта традиционная концепция была существенно пересмотрена на основе новых клинико-экспе-риментальных данных. Этому в значительной мере способствовало внедрение в экспериментальные исследования новых методических приемов, а также совершенствование способов определения пептидных гормонов, и в частности ГЛ, как в периферической крови, так и в портальной системе гипофиза.
Переоценка старых понятий также связана со сменой объекта исследований в эксперименте. Так, в последние годы в крупных исследовательских центрах в качестве экспериментальной модели все чаще используют низших обезьян Старого и Нового Света (главным образом, Масаса rhesus), временные и количественные характеристики менструального цикла которых наиболее близки к человеку. Оказалось, что регуляция менструального цикла у обезьян существенно отличается от регуляции астрального цикла у грызунов (крыса, кролик, морская свинка) [118, 150]. Переход от исследований на низших млекопитающих к приматам в значительной мере способствовал разработке основных положений современной концепции гипоталамо-гипофизарно-гонадальных взаимосвязей.
Первый камень в фундамент новой концепции был заложен открытием периодической флуктуации (или, как ее называют, пульсации) уровня ЛГ в периферической крови Масаса rhesus [79]. Поскольку подъем уровня ЛГ наблюдается приблизительно 1 раз в час, обнаруженное явление было названо цирхоральным ритмом секреции ЛГ. Цирхоральный ритм секреции гонадотропинов был выявлен также у грызунов, птиц, овец, телят и у человека [71, ПО].
Успехи в изучений природы и регуляции пульсации гонадотропинов и современное состояние теории нейроэндокринного контроля менструального цикла связаны в основном с работами лабораторий Е. Knobil и Ferin в США, которые подробно рассмотрены в разд. 1.1. В ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что в норме частота и амплитуда импульсов гонадотропинов существенно меняется в зависимости от фазы менструального цикла, причем при сопоставлении пульсаций ЛГ и ФСГ в течение всего цикла у женщины и астрального цикла у животных (крыса, корова, обезьяна) выявлена их полная идентичность [53, 87, ПО]. W. Crowley и соавт. [75] приводят результаты, полученные в 62 нормальных овуляторных циклах у женщин репродуктивного возраста, у которых кровь для исследования гормонов брали с 10-минутными интервалами в течение 24 ч в разные фазы цикла. Было установлено, что в ранней и средней фолликулиновой фазе частота импульсов ЛГ близка к цирхоральной. По мере нарастания уровня 17в-эстрадиола в крови отмечено снижение амплитуды импульсов гонадотропинов до 3-4 мМЕ/мл. По достижении определенного критического уровня секреции Э2 авторы наблюдали кратковременное, но четко выраженное увеличение частоты и амплитуды импульсных выбросов ЛГ и ФСГ; непосредственно после овуляции происходит восстановление цирхорального ритма пульсации гонадотропных гормонов. Образование желтого тела и увеличение секреции прогестерона меняли характер пульсации ЛГ и ФСГ: снижение частоты импульсов ЛГ до 5-6, а позднее до 2-3 в течение суток сопровождалось увеличением их амплитуды в 4-10 раз по сравнению со средней фолли-кулиновой фазой. При этом пульсация гонадотропинов приобрела бимодальный характер: после каждого высокого пика ЛГ следовало несколько пиков с малой амплитудой. Такой характер пульсации ЛГ определяется, скорее всего, угнетающим действием прогестерона на секреторную активность аркуатного осциллятора. Приведенные данные о значительном колебании уровня гонадотропинов в крови (в особенности в лютеиновую фазу) необходимо учитывать при исследовании ЛГ и ФСГ в диагностических целях. Они объясняют также неоднозначность данных, получаемых разными авторами при 1-2-разовом определении гормонов в крови.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что циклическое выделение гонадотропных гормонов, наблюдаемое на протяжении репродуктивного периода жизни женщины, определяется гормонами яичника. Данные многих исследователей позволили прийти к заключению, что точкой приложения действия половых гормонов является как гипоталамус, так и (преимущественно) гипофиз. Влияние гормонов яичника опосредуется через механизмы отрицательной и положительной обратных связей, временные и количественные параметры которых подробно изучены. Известно, что созревание доминантного фолликула из примордиального - процесс, зависящий от ФСГ. По мере увеличения секреции Э2 доминантным фолликулом усиливается (по механизму отрицательной обратной связи) торможение секреторной функции аденогипофиза. При достижении критического уровня Э2 проявляется его кратковременный стимулирующий эффект на секрецию гонадотропинов, обусловливающий выброс ЛГ (в меньшей степени - ФСГ) и последующую овуляцию. После образования желтого тела проявляется совместный угнетающий эффект Э2 и прогестерона на секрецию гонадотропинов. По мере снижения секреторной функции желтого тела в поздней лютеиновой фазе уровень гонадотропных гормонов в крови постепенно возрастает вплоть до наступления следующего цикла.
Таким образом, гормоны яичников регулируют процессы, протекающие не только в самом яичнике, но и в гипоталамо-гипофизар-ном комплексе через механизмы отрицательных и положительных обратных связей, временные и количественные параметры которых изложены в работах [93, 94].
17Р-эстрадиол является у приматов основным гормоном, участвующим в обеспечении функциональных связей между отдельными звеньями репродуктивной системы. Нейтрализация 17в-эстради-ола в крови у обезьян введением антисыворотки к нему приводит кнарушению циклической активности репродуктивной системы [90].Увеличение концентрации 17в-эстрадиола в крови предшествуетактивации секреции ЛГ и играет важную роль в реализации его пре-довуляторного выброса. Насколько велика роль Э2 в поддержаниициклической секреции ФСГ, пока остается неясным, поскольку повышение содержания ФСГ можно расценивать и как сопутствующееувеличение ЛГ в результате воздействия общего рилизинг-фактора(гонадолиберина).
К настоящему времени получены новые данные о механизмах, обусловливающих предовуляторный выброс ЛГ. Если раньше считалось, что этому предшествует активация секреции ГЛ, то с помощью современных методов установлено, что у приматов, в отличие от животных с астральным циклом, центр циклической секреции гонадотропинов отсутствует [150]. Показано, что как у обезьян, так и у человека выделение ГЛ из гипоталамуса происходит в виде импульсов. Характер изменений частоты импульсов и их амплитуды на протяжении менструального цикла еще обсуждается [53]. Известно, однако, что постоянное введение одной и той же дозы ГЛ (в режиме 1 инъекция/90 мин) обезьянам с поврежденным гипоталамусом, у которых нет эндогенного ГЛ, индуцирует восстановление менструального цикла, не отличающегося от спонтанного [90]. Введение ГЛ в таком же режиме женщинам с гипоталамической формой аменореи приводит к созреванию фолликула, овуляции и формированию полноценного желтого тела [122, 123]. В зависимости от характера и степени нарушений в ритмическом выделении ГЛ у женщин могут наблюдаться ановуляция, олигоменорея, недостаточность желтого тела, аменорея, причем все эти явления можно рассматривать как стадии одного патологического процесса [123]. Аналогичные события, но в обратном порядке происходят в процессе становления менструальной функции у девочек, когда постепенная стабилизация выделения ГЛ вначале обусловливает появление олигоменореи, затем ановуляторных циклов с недостаточностью лютеиновой фазы и только затем - нормальных циклов.
https://glavmedportal.com
Меня зовут Юлия, предлагаю Вашему вниманию косметику из Кореи: средства для ухода за лицом и телом, декоративная косметика и аксессуары!
